肠菌研究顶刊范本！北大院士候选人姜长涛联合乔杰院士团队：首株靶向免疫调控的肠道益生真菌问世！
2025-10-31
中科新生命
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尽管肠道真菌是人体微生物群落的重要成员且多样性极高，但其在宿主健康与疾病中的作用尚不清楚；当前研究多局限于酵母菌，而对丝状真菌的适应性与调节功能知之甚少，因此亟需优化培养技术、深入解析肠道真菌在MASH等疾病中的生态学角色及相互作用机制。
2025年5月2日，北京大学第三医院医学创新研究院与基础医学院双聘教授姜长涛联合北京大学第三医院乔杰院士团队在Science期刊发表题为 “A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite-CerS6-ceramide axis”的研究论文。揭示了肠道丝状真菌——嗅镰刀菌（Fusarium foetens）能适应肠道环境并广泛存在于人类肠道，其通过产生次级代谢产物FF-C1，以非竞争性结合方式抑制神经酰胺合成酶CerS6活性，从而改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展；这一发现不仅填补了真菌在代谢疾病中作用的知识空白，也为MASH的治疗提供了新的潜在靶点和策略。
研究材料
患者粪便样本、供体粪便样本、模型小鼠、H.biformis菌株、小鼠肠道组织
研究步骤
步骤1：开发了一种基于原位粪便环境培养的真菌分离芯片（FiChip）优化系统（FOCUS-G），用于培养肠道真菌。
步骤2：从中国五个不同地理区域的志愿者粪便样本中系统分离出2137株真菌。
步骤3：使用无菌（GF）和特定病原体自由（SPF）小鼠模型，通过单次口服给予F. foetens来研究其对MASH的影响。
图1 文章研究框架
研究结果
1. 基于FOCUS-G的肠道真菌多样性挖掘与适应性评价，发现F. foetens是一种适应性强的肠道真菌
研究团队开发了名为FOCUS-G的原位培养系统，能有效模拟肠道环境以分离真菌。利用该系统从中国五地志愿者样本中分离出2137株、涵盖161个物种的肠道真菌，并发现18个潜在新物种，其中，F. foetens在无菌（GF）和无特定病原体（SPF）小鼠模型中均被证实能成功实现肠道定植，显示出强大的肠道环境适应性。
图2 FOCUS-G识别出适应肠道环境的共生真菌F. foetens
2. F.foetens缓解小鼠MASH进展
在为期8周的实验中，与PBS处理的CDAA-HFD高脂饮食小鼠相比，每周接受一次F. foetens处理的小鼠表现出显著的肝脏保护作用：其肝体比、血浆ALT/AST肝损伤标志物水平均显著降低，且肝脏组织病理学分析（H&E、Oil Red O、Sirius Red染色）显示，F. foetens能有效减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化程度，从而显著改善了MASH的病理进展。
在无菌（GF）小鼠模型中的实验进一步证实，F. foetens 的肝脏保护作用不依赖于其他微生物。与PBS处理的对照组相比，接受F. foetens处理的高脂饮食GF小鼠，其肝体比、血浆ALT/AST水平均显著降低，并且肝脏组织病理学分析（包括H&E、Oil Red O和Sirius Red染色）显示，肝脏脂肪变性、炎症和纤维化均得到显著改善。
图3 F. foetens改善小鼠的MAFLD-MASH进展
3. F.foetens抑制肠道神经酰胺合成
通过对小鼠肠道组织和血浆的脂质组学分析发现，F. foetens处理能显著改变脂质代谢谱，其中神经酰胺是造成组间差异的主要代谢物；进一步分析表明，F. foetens通过特异性抑制神经酰胺合成酶CerS6的活性，有效降低了肠道和循环系统中的神经酰胺水平，从而揭示了其改善MASH的一条关键分子通路。
图4 CerS6是F. foetens改善MASH的关键因素
通过利用基因敲除（Cers6ΔIE） 和过表达（LV-CerS6） 的小鼠模型进行实验，证实了F. foetens改善MASH的作用依赖于CerS6靶点。结果显示，F. foetens能特异性抑制CerS6活性，降低结肠和血浆中的鞘氨醇浓度；在野生型或对照小鼠中，它能有效改善肝重比、ALT/AST水平及肝脏脂肪变性/纤维化，但这一保护效应在CerS6功能被遗传修饰（敲除或过表达）的小鼠中显著减弱或消失。
图5 F.foetens以CerS6神经酰胺依赖的方式缓解MAFLD-MASH的进展
4. FF-C1是一种CerS6抑制剂
通过基因敲除（F. foetens- ΔlaeA）、代谢产物分离和化学补充实验，研究最终鉴定出FF-C1是F. foetens中发挥肝脏保护作用的关键活性代谢产物。体外实验表明，只有野生型F. foetens提取物或纯化的FF-C1能有效抑制CerS6活性并降低鞘氨醇水平；在动物模型中，F. foetens- ΔlaeA突变株（无法产生FF-C1）失去了改善MASH的作用，而补充FF-C1则能恢复其功效。SPR分析进一步证实FF-C1以生理相关浓度（IC₅₀=7.89μM）直接结合CerS6（Kd=9.20μM）。这些结果确证了FF-C1是通过直接抑制宿主CerS6来改善MASH的核心效应分子。
图6 FF-C1通过抑制CerS6活性减轻MAFLD
在Cers6fl/fl小鼠模型中，直接施用FF-C1即可模拟F. foetens的全部有益效果：它显著抑制CerS6活性、降低血液神经酰胺水平、减轻肝脏脂肪堆积和损伤（ALT/AST下降），并改善脂肪变性、炎症和纤维化等组织学病变。然而，在肠道上皮特异性敲除CerS6的Cers6ΔIE小鼠中，FF-C1的治疗效果消失，这最终确证了FF-C1是通过靶向肠道CerS6来发挥其治疗MASH作用的。FF-C1在另一种独立NASH模型（GAN饮食模型）中的治疗效果：FF-C1治疗能有效抑制CerS6活性，显著降低结肠和血浆中的神经酰胺水平，并表现出全面的肝脏保护作用，包括减轻肝重/体重比、降低ALT/AST肝损伤指标，以及改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化等关键病理特征。
图7 FF-C1 缓解 MAFL-MASH 急性和慢性进展
总结
该研究构建了基于真菌分离芯片（FiChips）的肠道真菌原位培养系统——FOCUS-G，发现了适应宿主结肠中厌氧环境的肠道共生丝状真菌——嗅镰刀菌（F. foetens），发现F. foetens通过生成次级代谢产物FF-C1，显著抑制肠源神经酰胺合成的关键酶神经酰胺合成酶CerS6的活性，降低肠和循环神经酰胺含量，显著改善小鼠的代谢紊乱相关脂肪性肝炎（MASH），为靶向神经酰胺治疗免疫相关代谢性疾病提供新的干预策略。
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