项目文章STTT（IF 52.7）∣为什么有些人会手抖？中科院脑智卓越中心刘静宇等揭示原发性震颤的致病基因与分子机制
2025-11-05
中科新生命
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原发性震颤（Essential Tremor, ET）是一种常见的神经系统疾病，全球患病率约为1%。这种疾病随年龄增长而显著增加：在65岁以上人群中患病率升至约4.6%，而95岁以上人群甚至超过20%。患者通常表现为上肢4-12Hz的动作性震颤，这导致他们难以完成写字、持杯等精细动作。研究表明，该疾病具有高度的遗传异质性。目前临床诊断主要依赖临床表现，因此阻碍了ET的研究进展。尽管已报道众多候选基因和位点，但原发性震颤的病因仍不明确。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘静宇课题研究组与中南大学湘雅医院唐北沙教授、华中科技大学同济医学院江漫教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院刘军教授等团队强强联合，于2025年9月在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF52.7）国际顶刊上共同发表了“Loss-of-function variations in solute carrier family 38 member 6 are associated with essential tremor” 的研究文章，该研究深入揭示了原发性震颤的致病基因与分子机制，为理解人类小脑-运动网络功能异常提供了全新视角。中科新生命有幸参与了该研究中的4D DIA定量蛋白质组检测分析的相关工作。
研究材料
1413例原发性震颤（ET）患者的外周血，Hela细胞，小鼠组织等。
技术方法
全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）、Sanger 测序、蛋白质免疫印迹（WB）、4D DIA定量蛋白质组等。
实验结果
1. 原发性震颤家族中 SLC38A6 变异体的鉴定
为寻找原发性震颤的致病基因，研究团队对本研究中1412 例原发性震颤患者进行了全基因组测序，筛选后共发现 118 例（8.35%）患者携带SLC38A6基因变异体，最终鉴定出15种不同的SLC38A6变异体，随后的家系随访和Sanger测序验证进一步揭示了SLC38A6基因变异在多个家族中与震颤表型共同遗传（如图1）。
图1 SLC38A6基因型与某些家系临床表型的共分离
2. SLC38A6变异体损害精氨酸转运活性
为探究SLC38A6变异体的功能，研究人员选择了三种最常见且高度保守的变异体进行深入研究。将带有 Flag 标签的野生型（WT）人SLC38A6及其变异体（位于推测的细胞外 C 端）在HeLa细胞中表达（图2d），并使用抗Flag抗体对未透化细胞进行免疫染色，以检测SLC38A6的定位和表达。发现野生型SNAT6和SNAT6变异体在定位和表达水平上均无显著差异（图2d、e）。与空白对照相比，野生型 SNAT6转染导致 L-谷氨酰胺和L-精氨酸的特异性摄取（图2f）。值得注意的是，转染SNAT6变异体后，L-精氨酸的摄取显著减少，而L-谷氨酰胺的摄取与野生型SNAT6相似。这些结果表明，SNAT6变异体对L-精氨酸转运的损害可能是原发性震颤的病因。上述结果表明，SLC38A6基因的功能缺失突变可能是原发性震颤的一个病因，通过构建 Slc38a6⁻/⁻小鼠进行体内实验发现敲除SLC38A6基因后L-精氨酸缺乏，并引发行为异常和形态学改变。
图2 SNAT6的定位、表达水平和氨基酸转运功能
3. 体内实验评估浦肯野细胞变化情况
分别构建Slc38a6⁻/⁻全身敲除及浦肯野细胞特异性敲除小鼠，两种模型均表现出震颤表型，同时还伴随小脑浦肯野细胞丢失、树突退化、轴突异常以及与爬行纤维间的突触连接异常和篮状细胞轴突异常增生等病理改变（如图3）。进一步考察Slc38a6⁺/⁺和Slc38a6⁻/⁻小鼠小脑浦肯野细胞的神经元兴奋性，发现兴奋性降低且抑制性突触传递增强。
图3 Slc38a6-/-小鼠PCs的胞体、轴突和树突改变
4. Slc38a6缺失小鼠PCs的铁死亡机制
研究人员对Slc38a6⁺/⁺和Slc38a6⁻/⁻小鼠的小脑进行了4D DIA 定量蛋白质组学分析。共鉴定出 7945 种蛋白质，其中128种差异表达蛋白质（DEPs）（图4a）。GO和KEGG富集分析显示，Slc38a6⁺/⁺和Slc38a6⁻/⁻小鼠小脑中的差异表达蛋白质主要参与铁死亡以及线粒体、神经元和突触通路（图4b、c）。同时发现与Slc38a6⁺/⁺小鼠小脑相比，Slc38a6⁻/⁻小鼠小脑中的ACSL4和TFRC水平升高（图4d-f），铁含量水平较高（图4h）。进一步的蛋白质印迹分析显示，Slc38a6⁻/⁻小鼠中转录因子3（ATF3）的水平显著增加（图4i）。因此提出Slc38a6⁺/⁻小鼠中存在显性负效应，可能是ATF3的上调引起的。
图4 Slc38a6+/+和Slc38a6-/-小鼠的蛋白质组学和小脑铁死亡分析
总结
综上所述，研究团队利用全外显子组测序在一个五代天津原发性震颤家系中发现溶质载体家族38成员6（SLC38A6）基因变异与原发性震颤关联，后在ET队列中利用全基因组测序进行验证，共鉴定出15种变异。通过构建全身性和浦肯野细胞特异性敲除Slc38a6的小鼠模型，研究团队揭示了ET发病的全新机制：SLC38A6基因编码的氨基酸转运体SNAT6功能异常，会激活小脑神经元（尤其是浦肯野细胞）中的铁死亡通路。这一发现，从分子、细胞到行为层面，完整地阐释了震颤发生的级联反应，为ET的精准诊断和治疗提供了全新的理论依据与潜在的干预靶点。
图5 ET的SLC38A6变异体的调控控制
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