Cell Metab | 除了米诺地尔，生发还有新路子？多组学揭示外用单不饱和脂肪酸可唤醒“沉睡”毛囊，促进毛发再生！
2025-11-05
中科新生命
2
脱发是全球范围内普遍存在的健康问题，其核心病理生理学基础之一是毛囊干细胞（hair follicle stem cells, HFSCs）的功能停滞或进入相对静止状态，导致毛囊周期紊乱，生长期缩短。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗雄激素性脱发的一线药物主要包括米诺地尔（Minoxidil）和非那雄胺（Finasteride）。米诺地尔作为一种钾通道开放剂，其确切分子机制尚未完全阐明，主流假说认为其可通过促进头皮血管舒张、改善毛囊乳头层微循环血流供应，并可能直接作用于毛囊上皮细胞，延长毛发生长期。然而，临床实践表明，米诺地尔存在响应率个体差异显著、需长期维持用药以及潜在局部刺激性皮炎等局限性。非那雄胺则通过抑制5α-还原酶，降低头皮毛囊中二氢睾酮（DHT）水平，但其系统性给药可能伴随内分泌相关不良反应。因此，探索作用于全新靶点、干预机制更为直接的生发策略，一直是再生医学领域的重要方向。
近年来，组织微环境（Niche）对干细胞功能的调控作用日益受到重视。10月22日，台湾大学林颂然教授团队与美国加州大学尔湾分校Maksim V. Plikus教授团队合作，在《Cell Metabolism》上发表名为“Adipocyte lipolysis activates epithelial stem cells for hair regeneration through fatty acid metabolic signaling”的研究文章，首次揭示了脂肪细胞与毛囊干细胞之间一场令人惊叹的“代谢共舞”。当皮肤受到轻微损伤时，会启动毛囊干细胞的再生程序，从而促进毛发再生，而这期间，某种特定的单不饱和脂肪酸则发挥了关键的信号传递作用。
技术方法
转录组学、代谢组学、空间转录组学
研究亮点
该研究开创性地揭示了脂肪细胞作为一类新型“兼职生态位细胞”，在皮肤损伤后通过脂解作用释放脂肪酸，从而激活毛囊干细胞、驱动毛发再生的全新代谢调控轴。这一发现不仅深化了对组织再生机制的认知，也为治疗脱发等疾病提供了全新的策略和靶点。
发现全新的“巨噬细胞-脂肪细胞-毛囊”再生轴：损伤引发炎症，招募巨噬细胞聚集至真皮脂肪层；巨噬细胞通过血清淀粉样蛋白A3（SAA3） 信号促使脂肪细胞启动脂解；释放出的游离脂肪酸作为关键信使，直接被毛囊干细胞吸收，从而激活其再生程序。
阐明单不饱和脂肪酸作为信号分子的核心作用机制：单不饱和脂肪酸（如油酸C18:1）通过细胞表面的CD36转运蛋白进入毛囊干细胞，激活核心转录共激活因子PGC1-α，进而大幅提升细胞的脂肪酸氧化（FAO） 能力和线粒体生物合成，为干细胞活化提供能量驱动。
证实靶向脂肪酸代谢通路具有直接的治疗潜力：通过基因敲除（如Atgl，Cpt1a，Pgc1a）和药物抑制（如ATGL抑制剂atglistatin、CPT1A抑制剂etomoxir）实验，证实阻断该通路会完全抑制毛发再生。反之，直接外敷单不饱和脂肪酸即可成功绕过损伤步骤，有效激活小鼠模型的毛囊干细胞并促进毛发生长，这为开发新型、非侵入性的生发疗法奠定了坚实的理论基础。
研究结果
1. 皮肤损伤引发炎症，诱导真皮白色脂肪组织（dWAT）脂解，并激活毛囊干细胞并促进毛发再生
研究团队首先利用局部涂抹7.5%十二烷基硫酸钠（SDS），建立了温和的皮肤刺激性接触性皮炎小鼠模型（图1A）。发现在损伤后2-3天内，皮肤出现典型的炎症反应（如红肿、表皮增厚、免疫细胞浸润）。关键的是，在炎症消退后（第10-11天），损伤区域出现了显著的毛发再生（图1B）。通过EdU标记评估细胞增殖发现，毛囊干细胞（eHFSCs）的增殖激活相对于表皮细胞的增殖存在明显的时间滞后（图1D），这表明eHFSCs的激活受到一个独特且间接的机制调控，而非直接由损伤本身触发。
图1 皮肤损伤诱导dWAT脂肪分解并激活eHFSC
在观察到毛囊干细胞激活的时间滞后现象后，研究人员将目光投向了与毛囊毗邻的真皮白色脂肪组织。皮肤组织的转录组学分析发现，脂肪酸代谢相关基因在损伤晚期（3-5天）表达降低，这一结果通过qPCR进一步得到了验证（图1E）。通过组织学染色和定量分析，他们发现损伤后dWAT中的脂滴体积显著减小（图1F），脂肪分解关键标志物磷酸化Perilipin-1 (p-PLIN1) 水平急剧上升（图1G）。气相色谱-质谱联用（GC-MS）进一步证实dWAT中的甘油三酯含量下降，而游离脂肪酸水平升高（图1I-J）。重要的是，这一脂解过程是暂时性的，随着毛发再生完成，脂肪组织会恢复原状。
2. 真皮白色脂肪组织（dWAT）脂肪分解是毛发再生的必要条件
为确认脂解与毛发再生之间的因果关系，研究团队使用了药理学和遗传学两种方法进行验证。使用ATGL脂解酶的特异性抑制剂atglistatin处理小鼠，可以完全阻断损伤诱导的dWAT脂解（图2A）和后续的毛发再生（图2B）。更重要的是，在脂肪细胞特异性敲除ATGL酶的小鼠中，同样观察到了脂解和毛发再生的抑制（图2C-D）。这一结果强有力地证明，脂肪细胞的脂解是连接皮肤损伤与毛发再生的关键枢纽。
图2 dWAT脂肪分解是皮肤损伤诱导的eHFSC激活所必须的
3. 皮肤炎症是触发脂解的核心因素，该过程由巨噬细胞通过SAA3介导
包括肿瘤坏死因子TNF-α和白细胞介素IL-1β在内的多种炎症细胞因子已被证实是有效的脂肪分解诱导剂，尽管皮肤中TNF-α和IL-1β在SDS处理后上升（图3A），但在Tnfα-KO和Il1r1-KO小鼠中，损伤仍能诱导背侧白色脂肪组织（dWAT）的脂肪分解和毛发再生（图3B-D），这表明炎症细胞因子之间可能存在功能冗余。然而，当使用局部糖皮质激素Fluocinonide广泛抑制炎症反应时，脂解和毛发再生被完全阻断（图3F-G）。
图3 炎症细胞因子在SDS诱导的脂肪分解中的作用
通过转录组分析SDS处理后使用或不使用Fluocinonide的皮肤组织，发现了以巨噬细胞为主导的固有免疫细胞特征显著富集（图4A-B）；空间转录组学同样发现了巨噬细胞在皮肤中的浸润（图4C），特别的是，这些巨噬细胞高表达溶酶体标志物（Cd63, Lamp2）和M2型标志物（Cd163, Cd206）。Clodrosomes能够清除单核细胞/巨噬细胞，且其在皮内的扩散能力有限，通过静脉注射或皮内注射能够对应实现全身（图4D）或局部（图4D）dWAT脂肪分解阻断，并抑制毛发再生；相较之下，仅清除中性粒细胞的抗Ly6G抗体（图4F）或在缺乏T/B细胞和适应性免疫的Rag1−/−小鼠中（图4G），SDS诱导的脂肪分解和毛发再生仍然存在。表明，巨噬细胞对于dWAT脂肪分解和毛发再生至关重要。
图4 巨噬细胞通过SAA3促进dWAT的脂肪分解
进一步筛选发现，脂肪细胞来源的血清淀粉样蛋白A3（Saa3）在损伤后dWAT中表达急剧上调（图4H），且主要富集在dWAT 中（图4I）。遗传学实验证实，SAA基因敲除会抑制脂解和毛发再生（图4J），而通过Clodrosomes清除单核细胞/巨噬细胞则能消除Saa3的诱导表达。
4. 毛囊干细胞高效吸收脂肪酸，单不饱和脂肪酸通过增强线粒体功能优先激活干细胞
dWAT脂肪分解后释放的游离脂肪酸是否能被eHFSCs有效吸收和代谢呢？研究团队将接下来的重心转向了毛囊干细胞如何响应释放的脂肪酸。使用荧光长链脂肪酸类似物 Bodipy-FL C16 的体内外实验证实，eHFSCs能通过脂肪酸转运蛋白CD36高效吸收游离脂肪酸（图5A-C）。对dWAT的脂肪酸组成分析显示，其主要成分为长链不饱和脂肪酸。功能实验发现，在多种脂肪酸中，单不饱和脂肪酸（MUFAs，如油酸C18:1）能最有效地提升eHFSCs的线粒体呼吸能力（图5D）和ATP产量（图5G），并增强其克隆形成能力（图5E），促进毛发再生（图5F）。而饱和脂肪酸效果不显著，多不饱和脂肪酸（如亚油酸C18:2）甚至表现出细胞毒性。进一步研究发现，MUFAs的这种激活作用依赖于其被线粒体氧化利用（FAO），因为抑制脂肪酸转入线粒体的关键酶CPT1A（使用etomoxir或基因敲除）会阻断MUFAs的促再生效果（图5H-I）。
图5 脂肪酸通过脂肪酸氧化促进eHFSCs的激活
5. 单不饱和脂肪酸通过Pgc1-α增强线粒体生物合成，局部外用即可促进生发
最后，研究揭示了MUFAs激活干细胞的下游信号通路。转录组学分析表明，与饱和脂肪酸相比，MUFAs处理能显著上调eHFSCs中与氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸氧化（FAO）和线粒体电子传递链相关的基因表达（图6A-F）；值得注意的是，在C18:1组中富集的氧化磷酸化相关基因中，大多数是线粒体基因，表明C18:1通过增强线粒体电子传递链的功能来促进氧化磷酸化（图6G-H）。超分辨显微镜显示，MUFAs处理的eHFSCs拥有更长、分支更多的线粒体网络（图6I-L），表明线粒体生物合成增强。同时，线粒体DNA拷贝数的半定量结果（图7A）也显示，C18:1处理后线粒体DNA拷贝数增加。
图6 单不饱和脂肪酸促进eHFSCs中的线粒体生物合成
这一切的核心调控因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（Pgc1-α）。MUFAs能显著上调Pgc1-α的表达（图7B-C），而敲低或敲除Pgc1-α会显著削弱MUFAs引起的线粒体功能增强、ATP产量提升和毛发再生（图7D-F）。
图7 单不饱和脂肪酸通过Pgc1-α增强线粒体生物合成，促进eHFSCs激活
小结
该研究突破性地揭示了脂肪细胞在组织再生中扮演的全新角色：它不仅是能量储存库，更是一个高度活跃的“兼职生态位细胞”。研究阐明了由“皮肤损伤-免疫应答-脂肪脂解-干细胞激活”构成的完整再生轴，将短暂的组织炎症与长效的毛发再生巧妙地联系起来。
研究的核心创新在于发现了脂肪酸作为信号分子的全新功能。通常被视为能量物质的脂肪酸，在这里展现出其调控干细胞命运的强大能力。特别是单不饱和脂肪酸，它们通过激活毛囊干细胞中的核心代谢调控因子PGC1-α，重编程细胞代谢状态，增强线粒体功能，从而为干细胞活化提供动力。这打破了以往认为干细胞激活主要依赖葡萄糖代谢的传统认知，揭示了细胞在应激状态下利用替代营养源的代谢可塑性。
这一发现具有重要的转化医学价值。局部外用单不饱和脂肪酸即可有效促进毛发生长，这为开发非侵入性、直接靶向干细胞代谢的生发疗法开辟了崭新途径。鉴于单不饱和脂肪酸固有的皮肤渗透性和良好安全性，其临床应用前景令人期待。
此外，这种由损伤引发的“急性脂解-再生”模式可能是一个普遍原理。在骨髓、心脏等富含脂肪组织的器官中，可能存在类似的再生机制，这为理解多种组织的修复过程提供了新范式。当然，将从小鼠模型获得的结论应用于人类，尤其是治疗雄激素性脱发等复杂病症，仍需进一步验证。但该研究无疑为我们打开了一扇新的大门，让我们看到，唤醒头发再生潜力的钥匙，或许就隐藏在我们皮肤的脂肪层之中。
中科优品推荐
【中科新生命】以蛋白质组、修饰组、代谢及脂质组等质谱服务为核心，并延伸打造微生物、转录组、时空多组学服务，已搭建完整的创新型多组学平台，为您的研究保驾护航！
关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
