Cancer Cell | 卞修武院士团队“肠-脑轴”佳作：揭示生酮饮食通过重塑肠道菌群发挥抗胶质瘤作用机制

近年来，以肠道微生物群为靶点的疗法正在成为个性化癌症治疗的新范式。宿主的饮食是改变肠道微生物群组成和功能的最有效且易于改变的因素。生酮饮食（KD）是一种高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的营养方案，被认为是一种安全可行的胶质瘤潜在治疗方法。然而，其潜在机制尚不清楚。

2025年9月25日，陆军军医大学卞修武院士团队在Cancer Cell（IF=44.5）发表题为“Ketogenic diet inhibits glioma progression by promoting gut microbiota-derived butyrate production”的研究成果，利用16s rRNA测序和代谢组学锁定了胶质瘤进展的关键肠道微生物群及代谢物，并通过体外和动物实验，以及单细胞测序技术深入研究关键菌群和代谢物在生酮饮食抑癌作用中的分子机制，揭示生酮饮食通过重塑肠道菌群增加丁酸生成而抑制恶性胶质瘤的进展，为认识生酮饮食防治癌症作用机制和临床应用提供了新的科学依据。

 

为了锁定关键菌与代谢物，作者通过16S rRNA测序发现，胶质瘤患者的肠道菌群中，产生丁酸盐的细菌，特别是罗斯氏菌（R.faecis）的丰度显著降低。同时，通过靶向代谢组学发现，患者粪便和血液中的丁酸盐（BA）水平也明显下降，且其水平与肿瘤恶性程度呈负相关，与患者生存期呈正相关。此外，统计学分析将R.faecis和丁酸盐确定为区分患者与健康人的关键标志物。

为了验证因果关系，作者在使用抗生素清除肠道菌群或无菌小鼠的实验中，胶质瘤生长更快，小鼠生存期缩短，表明肠道菌群整体对抑制胶质瘤至关重要。将健康人的粪便菌群移植给无菌小鼠可以抑制肿瘤，而移植患者的粪便菌群则无此效果。此外，直接补充罗斯氏菌R.faecis足以模拟健康菌群的效果，显著抑制肿瘤生长，确立了其核心作用。

前面作者已经确定了丁酸盐为区分患者与健康人的关键标志物，为了确定丁酸盐是功能性介质，作者通过代谢组学发现，健康菌群移植能提高小鼠大脑肿瘤组织中的丁酸盐水平。此外，直接给小鼠补充丁酸盐，可以逆转因抗生素导致的肿瘤加速生长，这表明丁酸盐是肠道菌群抑制肿瘤的关键功能代谢物。

为了确定丁酸盐抑制肿瘤的靶细胞，作者通过单核RNA测序发现，肠道菌群主要影响肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞。健康菌群或丁酸盐能将小胶质细胞从促瘤表型重编程为抑瘤表型。而特异性清除小胶质细胞后，丁酸盐和罗斯氏菌的抗肿瘤效果完全消失，证明小胶质细胞是肠道菌群及其代谢物在脑中发挥作用的关键靶细胞。

接着，作者深入阐明了丁酸盐如何促进小胶质细胞的肿瘤抑制表型， 发现丁酸盐通过激活小胶质细胞中的Caspase-3（CASP3） 来诱导其抑瘤表型。在体外或体内特异性敲低小胶质细胞的CASP3后，丁酸盐和罗斯氏菌的有利作用被取消，证实了“丁酸盐→小胶质细胞CASP3激活→抑瘤表型”的信号通路。

生酮饮食（KD）已经被证实能有效抑制胶质瘤，但其如何发挥作用尚不清楚。作者发现KD抑瘤作用在抗生素处理或无菌小鼠中被废除，说明其效果依赖于肠道菌群。此外，KD能特异性富集肠道中的阿克曼菌（A.muciniphila），并提升丁酸盐水平。补充A.muciniphila或R.faecis可以恢复KD在菌群失调小鼠中的抗肿瘤效果。

深入研究发现，KD通过上调肠道黏蛋白-2（Mucin-2）的表达，为A. muciniphila（一种降解黏蛋白的细菌）提供养分。A.muciniphila降解黏蛋白产生乙酸盐，进而支持 R.faecis等细菌产生丁酸盐。在KD中添加可发酵膳食纤维（如菊粉）能进一步增强Mucin-2和丁酸盐的产生，从而提升抗肿瘤效果。

最终实验证明，KD需要通过肠道菌群和丁酸盐来激活小胶质细胞中的CASP3，从而诱导其抑瘤表型。当小胶质细胞或其CASP3被特异性敲除后，KD的抗肿瘤效应完全消失。结果表明KD通过菌群-丁酸盐-小胶质细胞轴发挥作用。

研究结果为探索肠道微生物群及生酮饮食介导的抗胶质瘤保护作用机制开辟了新途径，表明靶向肠道微生物群——特别是通过采用生酮饮食或补充丁酸盐——可能成为一种潜在的胶质瘤治疗有效策略。

【中科新生命】以蛋白质组、修饰组、代谢及脂质组等质谱服务为核心，并延伸打造微生物、转录组、时空多组学服务，已搭建完整的创新型多组学平台，为您的研究保驾护航！