Nat Aging | 国人队列研究新高度！复旦大学宏基因+代谢组揭示老年衰弱相关的肠道微生物与循环代谢物 - 拷贝

衰弱影响全球约四分之一的中老年人，其特征为生理储备下降和对压力源的脆弱性增加，比实际年龄可以更好地反映老年人的健康状态并预测不良健康事件的发生，但衰弱背后的生物学机制仍有待深入探索。在衰老研究中，肠道微生物的作用日益凸显，探索其变化规律，有望阐明老年人衰弱生物学机制并开发衰弱评估工具。

今天和大家分享一篇复旦大学郑琰/王笑峰/唐惠儒团队在Nature Aging（IF=19.5）发表题为“Gut microbial features and circulating metabolomic signatures of frailty in older adults”的研究成果，利用宏基因组学和代谢组学技术，在大规模人群队列中将肠道微生物数据和血液代谢组数据整合到关于衰弱的研究中，识别到了多种与衰弱严重程度密切关联的微生物和代谢物特征，并表明这些微生物特征在识别严重衰弱和高风险死亡个体的能力要优于传统评估工具。

 

基于如皋纵向衰老队列（Rugao Longitudinal Aging Study，RLAS）老年人群，1,821名老年人（62-96岁，55%为女性）的整体健康状况，收集参与者的粪便样本进行宏基因组测序，并采集空腹血液样本通过核磁共振技术获得循环代谢物特征。

对1821名参与者进行基于33项健康缺陷的衰弱指数（Frailty index，FI）评估，并根据衰弱程度分为无衰弱、轻度、中度和重度衰弱四组。较高的FI分数与年龄更大、女性、非吸烟/饮酒者、教育程度较低和体力活动较少显著相关。在2年随访期间，共记录了99例死亡，其中大部分发生在重度衰弱组，表明FI能有效预测死亡率。

作者通过宏基因组测序研究了衰弱中的肠道微生物组结构变化，肠道微生物β多样性在不同衰弱严重程度的参与者中存在显著差异，且这种差异仅在女性参与者中显著，在男性中不显著。作者在两个外部人群（一个中国队列和一个美国队列）中重复了上述发现。作者进一步鉴定出18种与衰弱严重程度显著相关的微生物物种，其中13种随衰弱加重而增加，5种随衰弱加重而减少。10种微生物的关联仅在女性中显著，且3种物种与衰弱的关联受性别显著调节。9种物种的关联在至少一个外部队列中得到成功重复。此外，功能通路分析发现了10条与衰弱相关的微生物代谢通路，例如尿素循环和核苷酸生物合成通路在衰弱更严重的个体中更为富集。

作者接着通过代谢组学发现，代谢物能清晰区分不同衰弱程度的组别，作者鉴定出17种与衰弱严重程度显著相关的代谢物，其中甘油和葡萄糖水平随衰弱加重而升高，肠道菌群衍生的TMAO与衰弱风险增加相关，而最小的高密度脂蛋白组分、亮氨酸和赖氨酸水平随衰弱加重而下降。

中介分析揭示了肠道微生物影响衰弱的部分生物学途径，其中包括：系统炎症、能量代谢紊乱、肾功能障碍。

在传统风险因素（如年龄、性别）的基础上，加入微生物和代谢物特征，能显著提高模型从非重度衰弱人群中识别出重度衰弱个体的能力。这突出了微生物和代谢物测量在公共卫生实践中对高风险个体进行精准识别的附加价值。

基于18种衰弱相关微生物物种构建了复合微生物衰弱指数，基于8种代谢物构建了代谢物衰弱指数。生存分析显示，所有FI（传统的、微生物的、代谢物的）均能显著预测2年死亡率。其中微生物衰弱指数对死亡率的预测能力最强，其风险比甚至高于传统FI和组合FI。跨极端四分位数的调整后风险比为2.86，意味着微生物FI最高的群体，其死亡风险是最低群体的2.86倍。即使在同时调整了年龄、性别、传统FI和代谢物FI后，微生物FI仍然与死亡率显著相关，表明其提供了独立的预测信息。

该研究探索了与衰弱严重程度相关的肠道微生物特征和循环代谢物特征，构建了菌群衰弱指数，并发掘了其成为非侵入性衰弱评估工具的潜力，为将来在老年人群中发展基于肠道微生物的无创健康监测提供了有力数据支撑。

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