Cell Metab | 运动控糖也“挑人”？香港大学徐爱民团队“肠-脂肪轴”新突破揭示运动效果差异的关键机制！
2025-12-02
中科新生命
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运动是预防和管理糖尿病的有效方式，但在同样的运动下，不同人的改善效果却大相径庭。研究表明，7%-69%的人属于“运动无反应者”，即使坚持锻炼，胰岛素敏感性和血糖控制也没有明显改善。这种个体间的运动巨大异质反应的分子基础仍然理解不足。
2025年11月18日，香港大学徐爱民教授团队，在Cell Metabolism （IF 30.9）上发表题为“Gut microbiome-adipose crosstalk modulates soluble IL-6 receptor influencing exercise responsiveness in glycemic control and insulin sensitivity”的文章，该研究通过宏基因组、非靶代谢组、靶向代谢组多个组学研究策略，报告了全新的“肠-脂肪轴”调控机制--肠道菌群衍生的亮氨酸通过激活脂肪细胞内的mTOR-HIF1α信号通路上调ADAM17表达，促进sIL-6R分泌，sIL-6R通过IL-6反式信号通路诱发脂肪组织炎症，抵消运动益处，为代谢疾病的精准干预提供了新靶点。
研究设计
发现队列：
39名超重/肥胖的糖尿病前期男性患者，进行12周高强度运动训练,根据胰岛素抵抗模型评估(HOMA-IR)，分为运动反应组(Rs)和无反应组(NRs)
验证队列：
包括22名反应者（Rs）和8名无反应者（NRs）
技术方法
非靶代谢组学、靶向代谢组学、宏基因组
技术路线
步骤1：发现sIL-6R是运动效果的“风向标”；
步骤2：寻找sIL-6R的组织来源；
步骤3：验证sIL-6R的对胰岛素耐受的功能的影响；
步骤4：基于代谢组和宏基因组探究sIL-6R差异变化的分子基础；
步骤5：靶点抑制进行功能验证。
研究结果
1.血清sIL-6R水平在运动反应者和无反应者中显著差异
将39名超重/肥胖的糖尿病患者分为运动反应者（Rs）和无反应者（NRs）。通过MESO Scale Discovery（MSD）和ELISA技术，发现sIL-6R是唯一在Rs和NRs之间呈统计学显著性反向变化的因素，是两组间差异最显著的细胞因子。进一步的外部队列（n=30）进行验证。合并发现和验证队列的数据时，发现血清sIL-6R水平在运动干预后，在Rs中一致表现出显著下降，而在NRs中则明显上升。此外，sIL-6R与空腹胰岛素水平呈正相关以及HOMA-IR指数的改变（R²=0.36，p<0.01）（图1）。
图1 12周高强度间歇训练（HIT）后Rs与NRs循环sIL-6R的差异变化
2. WAT是循环sIL-6R分泌的主要贡献者
sIL-6R 起源于IL-6Rα的蛋白水解产物，通过ADAM17锚定在细胞膜上。然而，肥胖中导致循环sIL-6R升高的主要组织仍未充分明确。因此，利用人类基因型组织表达（GTEx）数据库，IL-6Rα和ADAM17在多种器官/组织中的基因表达进行筛选。发现ADAM17和IL-6Rα在人类脂肪组织和肺中共同表达，且丰度显著高于其他组织。随后进行离体组织培养分析，证明sIL-6R主要由白色脂肪组织产生分泌（图2）。
图2 脂肪组织（WAT）是肥胖状态下sIL-6R水平升高的主要生成部位
3.运动可降低小鼠sIL-6R的产生，从而缓解肥胖诱导的葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗
在小鼠模型中，发现运动显著降低肥胖引起的血清sIL-6R水平升高，使其与瘦小鼠相当（图3）。补充IL-6/sIL-6R抵消了运动诱导的胰岛素敏感性和血糖控制改善。进一步评估运动和IL-6/sIL-6R处理对eWAT中肥胖诱导炎症的影响，发现运动显著减轻肥胖小鼠eWAT中的巨噬细胞积聚，而这种效应被IL-6/sIL-6R复合物给药显著阻断(图4)。表明，sIL-6R激活IL-6反式信号传导可能通过脂肪组织炎症，削弱运动对葡萄糖代谢和胰岛素作用的有益影响。
图3 运动训练对肥胖小鼠循环sIL-6R水平的影响
图4 补充IL-6/sIL-6R复合物可消除运动对肥胖小鼠葡萄糖代谢及胰岛素敏感性的有益作用
4.亮氨酸通过mTOR-HIF1α信号通路上调ADAM17表达，从而诱导sIL-6R的产生
随后，探究运动干预后Rs组与NRs中sIL-6R差异变化的分子基础。血清代谢组学显示亮氨酸是与sIL-6R变化相关性最强的代谢物。体外脂肪细胞中，亮氨酸以剂量依赖方式显著促进了sIL-6R向条件培养基中的释放。机制研究表明，亮氨酸并不影响IL-6Rα的表达，而是通过mTOR-HIF1α通路上调ADAM17表达，从而诱导sIL-6R产生。抑制mTOR或阻断HIF1α，均能完全逆转亮氨酸促sIL-6R分泌的效应。以上表明，亮氨酸通过激活脂肪细胞内的mTOR-HIF1α信号通路，特异性上调ADAM17的表达，从而驱动sIL-6R的分泌（图5）。
图5 亮氨酸通过mTOR-HIF1α信号轴诱导脂肪细胞中ADAM17的表达和sIL-6R的分泌
5.运动Rs与NRs来源的FMT可引发受体小鼠sIL-6R的差异性变化
进一步探究Rs和NRs中循环sIL-6R的差异是否归因于肠道菌群依赖的亮氨酸。进行粪菌移植实验，将抗生素处理的饮食性肥胖小鼠模型小鼠进行运动训练后，分别移植Rs组与NRs的粪便。并通过宏基因评验证了FMT模型的建立。
结果发现，R-FMT与NR-FMT小鼠或PBS治疗组相比，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性显著改善；与PBS组相比，接受NRs FMT的小鼠血清中sIL-6R和亮氨酸水平显著升高，而在R-FMT组中则相反；此外，NR-FMT组中eWAT和sWAT中 HIF1α 和ADAM17的mRNA和蛋白表达显著增加，而在R-FMT组中则明显降低（图6）。表明肠道微生物群介导的亮氨酸通过 mTOR-HIF1 α -ADAM17 通路作用于脂肪组织，促进 sIL-6R 的释放。
图6 接受Rs和NRs粪便微生物群移植的小鼠，其循环亮氨酸与sIL-6R水平呈现相反变化
6.选择性脂肪组织敲除ADAM17或药理学阻断sIL-6R可恢复NR-FMT对改善胰岛素敏感性和血糖稳态的作用
特异性敲除脂肪细胞ADAM17基因、使用sgp130Fc蛋白阻断IL-6反式信号通路，来研究sIL-6R的水平和胰岛素敏感性功能等变化，结果以上两种方法都能缓解FMT-NR诱导的sIL-6R升高，并恢复NR-FMT小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。证明了这一通路的可靶向性（图7）。
图7 脂肪细胞特异性敲除ADAM17可改善葡萄糖稳态与胰岛素敏感性，降低sIL-6R分泌，并减轻NR-FMT小鼠的脂肪炎症
小结
该研究综合运用非靶向代谢组学、靶向亮氨酸代谢分析和宏基因组学等技术，从临床观察出发，并通过动物模型进行验证，系统性地揭示了sIL-6R作为运动响应性的生物标志物。研究阐明了由肠道微生物-亮氨酸-脂肪细胞构成的信号轴在调节运动效能中的新机制，为代谢性疾病的精准干预提供了新的靶点。
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