CDE文章解读 | 生物制品再注册的核心要求、审评关注要点及常见问题

背景与趋势：

我国生物制品注册证书有效期5年，需提前6个月申请再注册（境内向省级药监部门、境外向药审中心申请），暂无专属指导原则，与欧盟、美国、日本的再注册监管制度存在差异。

审评核心要点：

聚焦证明性文件、5年生产销售抽检情况、批件遗留药学问题、生产用原材料/工艺/质量标准变更四大核心，要求申报资料完整且明确差异与依据。

常见申报问题：

存在多规格品种信息混乱、生产销售抽检内容参差不齐、遗留问题完成状态未说明、生产相关变更未明确等情况。

现存挑战：

缺乏统一指导原则导致审评要求不一，长期未生产品种数据溯源困难，备案/年报变更的叠加风险未充分评估。

实用价值：

为MAH提供规范化申报参考，为监管部门优化审评流程、制定统一指导原则提供支撑。

摘要

关键词

药品再注册(re-registration of drugs)是指药品批准证明文件有效期满后，申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请^[1]。生物制品再注册是确保药品上市后保持并监测其安全性、有效性和质量可控性的重要手段。自2002年12月1日起实施的《药品注册管理办法(试行)》(局令第35号)首次明确提出药品再注册的概念，标志着我国药品再注册政策法规的起步。根据我国《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)的明确规定：

药品注册证书有效期为5年，药品注册证书有效期内上市许可持有人(marketing authorization holder，MAH)应当持续保证上市药品的安全性、有效性和质量可控性，并在有效期届满前6个月申请药品再注册。境内生产药品再注册申请由MAH向其所在地省/自治区/直辖市药品监督管理部门提出，境外生产药品再注册申请由MAH向国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称“药审中心”)提出^[2]。本文所指再注册为符合《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)要求的再注册申报申请。

1.1 我国对药品再注册相关制度要求

审评进行再注册审查时，主要依据有《中华人民共和国药品管理法》(2019年12月1日起施行)、《中华人民共和国药品管理法实施条例》(2024年12月6日第三次修订)、《药品注册管理办法》(2020年7月1日起施行)、《中华人民共和国药典》2025年版、药审中心发布的相关指导原则以及ICH相关指南。此外，国家药品监督管理局于2024年10月发布了《国家药监局发布境内生产药品再注册申报程序和申报资料要求的通告》(2024年第38号)^[3]，为配合2020年起实施的《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局令第27号)，药审中心起草了关于发布《境外生产药品再注册申报程序、申报资料要求和形式审查内容》的通告(2020年第26号)^[4]。申请人可结合上述法规和相关文件要求，完成申报资料撰写。但是，目前我国暂无针对生物制品再注册相关指导原则的出台。

1.2 欧盟对药品再注册相关要求

欧洲EMA负责欧盟的药品监管工作，欧盟委员会2004/726/EC号法规规定：“药品的上市许可有效期为5年，上市许可在其届满前至少9个月，由MAH申请续期。为保持上市许可有效，MAH在5年后进行更新，且基于对产品风险获益比的重新评估。若获续期，授权有效期为无限期；若因临床患者不足，将继续对品种批准期限进行5年续期。如果MAH不提交续期申请，则上市许可将被终止”^[5]。可见，欧盟药品监管政策与我国再注册制度略有不同。

1.3 美国对药品再注册相关要求

美国FDA尚未对药品再注册提出明确要求，与我国药品再注册相似的工作要求主要包括药品不良反应监测和报告、上市后继续开展的研究及年度报告制度。其中，上市后研究主要包括特殊通道审批药品、儿童用药、新批准的处方新药及新生物制品的风险评价。此外，美国联邦法规要求MAH需要每年提交该企业当年的药品上市后年度报告^[6]。

1.4 日本对药品再注册相关要求

日本厚生劳动省(Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW)及日本药品和医疗器械综合管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)承担本国药品的监管工作，MHLW对药品监管有最终审批决定权。日本在药品上市后的监管主要包括上市后监测系统和上市后药物预警系统。其中上市后监测系统包括再审查、再评价及药品不良反应和感染报告制度^[7]，类似我国的药品再注册制度。日本开展再审查工作的主体是MAH，再审查计划方案须在上市前提交并通过MHLW和PMDA审核，在药品上市后实施，主要包括药品使用情况、药品上市后早期监测(early post-marketing phase vigilance，EPPV)、药品上市后临床试验、药品不良反应及感染类疾病收集和报告、药品安全性定期报告、风险管理计划(risk management plan，RMP)。再评价制度相当于我国开展的生物等效性评价制度，我国目前主要在化学药品仿制药中开展。

2.1 证明性文件

审评关注的证明性文件主要包括自批准上市或上次再注册以来的药学变更情况证明。国家药品监督管理局发布的《关于发布境内生产药品再注册申报程序和申报资料要求的通告》(2024年第38号)中对证明性文件要求进行简化，不再要求申请人提供药品批准证明文件，审评可通过网络和内部核查核验系统，全面了解该品种在再注册期间的变更申报审批和备案情况。此外，还需要提供有效期内的药品生产许可证且包含申报品种，申报品种相关信息须与注册批准文件内容完全一致；若有不一致，申请人应提前与药品相关管理部门沟通。主要存在的问题为：对该部分内容，尤其是同一品种有多个规格情况的申报信息混乱，无法完整梳理出品种完整的申报链条。尽管相关通告中已经对证明性文件进行了简化，建议在注册申报资料撰写时，以列表的形式按照变更或备案的批准时间顺序展示在该注册周期内的变更申报、备案情况，主要梳理内容包括历次变更受理号、批准内容及批件遗留药学问题、批准件号/批准通知书编号、批准日期等信息，避免变更事项遗漏。

2.2 5年间药品生产、销售、抽检情况 

总结药品在本再注册周期内药品生产(进口)、上市销售批次、数量(支或瓶)及被抽样批次检验(通关批次检验或批签发检验)的情况。建议列表明确5年间本品生产/进口、销售和检验是否合格等信息。如有多个规格，建议按照不同规格分别列明。对于检验不合格的样品批次，应对原因分析、风险评估及采取的处置措施等情况进行说明。主要存在的问题为：对该部分申报资料内容提供情况各式各样、参差不齐，未了解对该部分申报资料需要的目的。该部分申报内容中，监管机构可以通过申请人提供的实际生产/进口批次、数量信息，了解该品种生产情况及国内使用情况(包括不同规格)；通过被抽检、通关检验、批签发检验情况，了解该品种实际生产过程中的质量控制情况。对于监管周期性，了解品种生产、质量控制情况具有重要的参考价值。对于多年未生产或未进口的品种或规格，建议在申报资料中说明理由。

2.3 批准证明文件中要求继续完成的遗留药学问题

该项内容主要为药品再上市或过往补充申请批准时，审评机构要求申请人继续关注并开展相关研究。主要存在的问题为：再注册申报时未完成药品批准证明文件中载明的需要补充完成的后续研究内容^[8]或未明确批件遗留药学问题完成情况。建议申请人根据研究情况、风险以及批件要求，采用再注册时提供批件遗留问题回复或在再注册前通过补充申请的方式提供资料。对于再注册前尚未完成的批件遗留问题，需要在再注册资料中说明合理的理由，否则将不予再注册。

2.4 生产用原材料、生产工艺、质量标准情况

需要在申报资料中明确现在执行的生产用原材料、生产工艺、质量标准等信息，凡药品处方、生产工艺、药品标准与上次注册内容相比有改变的，应当指出具体改变内容，并提供批准证明文件^[3]。主要存在的问题为：仅提供正在执行的生产用原材料、生产工艺、质量标准等信息，未明确对已批准内容是否有变更。需要明确相较已批准内容的变更情况，包括变更申报、备案或年报等信息，变更申报建议提供受理号、备案号等信息。

3.1 暂无可依据的指导原则统一指导再注册申报和审评

由于国产品种再注册在省级监管部门完成，且各监管部门根据自身情况分别制定了各自的再注册申报相关要求，但在审查审评时由于缺乏统一的指导原则或明确具体要求，导致审评审查人员的要求在不同省局或不同品种中差异较大。进口药品再注册主要在药审中心审查审评，申请人对进口药品再注册申报资料要求、理解各有不同，导致部分申报资料无法一次通过的情况时有发生，甚至耽误进口药品正常进口工作的开展。建议制定统一的指导申请人和审评人员进行再注册申报和审评的指导原则。

3.2 长期未生产规格或品种

对于长期未生产规格或品种，没有足够的质量评价和临床不良反应监测数据，尤其是生产用原材料、生产工艺、质量标准无法溯源的品种，由于无法比较关键生产用原材料、生产工艺、质量标准变更的问题，导致再注册审评审查依据不足^[4，8]。因此，建议再注册前与药品监管部门进行充分沟通。

3.3 已通过备案或年报申报事项

建议在再注册申报时明确备案、年报变更信息，分析说明其不同风险等级的依据^[9]，必要时提供相应申报资料；同时，建议申请人科学、合理、客观评估变更风险，尤其关注多个微小或中等变更叠加导致的变更风险升级。