EST（IF11.3）| 中疾控施小明、唐宋研究员等团队暴露多组学研究解码PFASs如何扰乱老年人糖代谢，为糖尿病防控开辟新方向
2026-02-14
中科新生命
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在全球老龄化社会中，2 型糖尿病（T2D）已成为一种主要的慢性非传染性疾病。过去十年间，其患病率迅速上升，给个人和医疗保健系统带来了沉重负担。目前，估计有 1.36 亿 65 岁及以上的老年人患有糖尿病。仅在中国，就有 3550 万老年人患有糖尿病，占全球总数的四分之一，位居世界首位。大量证据表明，除了遗传易感性外，环境因素对T2D的发病和进展起着至关重要的作用。新的研究证据表明，接触环境污染物（尤其是全氟和多氟烷基物质，简称 PFASs）可能是导致糖代谢紊乱和 T2D发展的关键但未被重视的驱动因素。
2026年1月，中国疾病预防控制中心环境卫生研究所施小明、唐宋研究员领衔的团队在Environmental Science & Technology发表题为“Exposure to Per- and Polyfluoroalkyl Substances and Abnormal Glycometabolism in Healthy Elderly: Multiomics Evidence from the China BAPE Study”的研究论文。该研究针对76名健康老年人进行了连续5个月的流行病学调查，结合线性混合效应模型（LMM）和贝叶斯核机回归模型（BKMR）研究了 PFASs 单一暴露和混合暴露与糖代谢标志物之间的关联。此外，还整合转录组、代谢组、脂质组多组学数据，识别PFASs暴露可能影响的代谢通路，阐明其干扰糖代谢的潜在分子机制。该研究为理解PFASs的代谢毒性机制提供了新证据，对老年人群代谢性疾病的预防具有重要意义。
研究设计
基于“中国老年人群空气污染物暴露生物标志物研究”（BAPE）项目，在中国济南招募的76 名年龄在 60 至 69 岁之间的健康老年人群（其中 50%为男性，均为汉族），于 2018 年 9 月 10 日至 2019 年 1 月 19 日期间共进行了五次每月的流行病学调查，收集了 353 次参与者访问数据。检测15 种PFASs（其中9 种检出率超过 60%用于后续分析，包括6:2 氯化聚氟醚磺酸（6:2 Cl-PFESA）、全氟丁酸（PFBA）、全氟癸酸（PFDA）、全氟庚烷磺酸（PFHpS）、全氟己烷磺酸（PFHxS）、全氟壬酸（PFNA）、全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟十一酸（PFUnDA））和五项糖代谢标志物指标包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（GSP）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）和甘油三酯-葡萄糖指数（TyG），并分别进行血液转录组( n=346 )、血清脂质组（n=353）、血清（n = 353）和尿液（n = 346）非靶向代谢组检测，再结合多种统计学模型寻找与血糖代谢指标相关的关键 PFASs以及潜在生物机制。
图1 研究人群和统计方法概述
研究内容
1.研究人群特征
表 1 概述了 76 名健康老年人的人口统计学特征。参与者的平均年龄为 65.07 岁，性别分布均衡（50%为女性），平均体重指数为 25.03 kg/m2。大多数参与者（89.47%）完成了初中及以上的教育，家庭年收入分布情况如下：低于 70,000 元人民币（32.89%），70,000 - 100,000 元人民币（34.21%），以及高于 100,000 元人民币（32.89%）。平均血浆可替宁浓度为 1.09 ng/mL，这表明可能存在被动吸烟暴露的情况。共测定了 9 种PFASs和 5 种糖代谢标志物（表 1）。这些PFASs之间的斯皮尔曼相关性结果表明，大多数全氟化合物之间呈现出高度正相关关系，而PFBA与其他PFASs之间无显著相关性（图2）。
表1 研究人员特征
图2 PFASs的Spearman相关性分析
2.PFASs与糖代谢标志物之间的关联
LMM模型结果表明，FPG和GSP与PFBA、PFDA和PFHxS呈正相关，FINS和HOMA-IR与PFBA呈正相关，而TyG与PFBA和PFHxS呈正相关。具体来说，PFBA每增加一个四分位距，FPG、GSP、FINS、HOMA-IR和TyG分别增加7.62%(95% CI=3.54%,11.87%),5.68%(95% CI=2.11%,9.37%),12.74%(95% CI=5.17%,20.85%),12.74% (95% CI=5.17%,20.85%)和2.19%(95% CI=1.11%, 3.28%)。PFDA每增加一个四分位距，FPG和GSP分别增加6.25%(95% CI=1.74%,10.96%)和6.25%(95% CI=1.74%,10.96%)。PFHxS每增加一个四分位距，FPG、GSP和TyG分别增加3.32%(95% CI=1.29%,5.38%), 3.54%(95% CI=1.79%,5.33%)和0.99%(95% CI=0.32%,1.67%)。敏感性分析表明，在进一步校正样本采集月份、饮酒情况以及去除体重指数（BMI）后，结果仍然稳健（图3A）。
图3 PFASs暴露与糖代谢标志物的关联及 BKMR 分析
3. PFASs暴露对糖代谢标志物的混合影响
BKMR 分析表明，九种PFASs混合暴露与五项糖代谢指标呈正相关。具体而言，图 3B 显示，当9种PFASs混合物暴露从第25百分位数变化到第75百分位数时，FPG、GSP和TyG水平持续增加。同样地，当PFASs混合物暴露从第 25 百分位数变化到第 45 百分位数时，FINS和HOMA-IR水平也持续升高。另外PFBA在所有模型中具有最高的后验包含概率(posterior inclusion probability,PIP) 值（范围从 0.83 到 1.00），敏感性分析也得出了一致的结论。
4. 生物分子介导PFASs对糖代谢标志物的影响
基于LMM模型中的正向关联以及BKMR模型中PIP值大于0.5的结果，确定了三个关键PFASs （PFBA、PFDA和PFHxS）。图4A显示了它们与生物分子介质（包括转录本、代谢物和脂质）关联的数量和方向。总共发现了7820种相关性，包括7346种血液转录本，180种脂质，128种血清代谢物和166种尿液代谢物（FDR < 0.05）。具体而言，与之呈强相关性的尿液代谢物类别主要是能量代谢物、核苷酸、辅酶因子和维生素、脂质和其他代谢物，血清代谢物类别主要是脂质、多肽、外源物、碳水化合物、核苷酸、辅酶因子和维生素，血脂主要类别分别是脂肪酰基、甘油脂、磷脂和甘油磷脂。随后，选择关键的PFASs和糖代谢标志物进行因果推理检验（CIT）分析，构建了PFASs -生物分子-糖代谢标志物之间的关系网络（图4B），共有1214种转录本（FDR< 0.05）、9种脂质（FDR< 0.10）和9种代谢物（FDR< 0.10）被认为是PFASs -生物标志物网络中的生物分子中介。相比之下，将PFDA或PFHxS与糖代谢标志物特异性关联起来的生物分子，并未显示出统计学上显著的影响效应(FDR > 0.10)。
图4 生物分子介导PFASs对关键糖代谢标志物的影响和生物分子中介体的典型途径
5. 生物分子中介体的经典信号通路
通过 CIT 所鉴定出的生物分子中介体随后进行了 IPA通路分析。结果发现有 48 条经典通路参与了 PFBA所诱导的糖代谢标志物变化，包括内分泌系统（例如，PPAR 信号通路、IFN 介导的糖皮质激素调节、胰岛素受体信号通路和糖皮质激素受体信号通路）、信号转导（例如，PPARα/RXRα 激活、PI3K/AKT 信号通路、ERK5 信号通路以及 LKB1-AMPK 对mTOR的能量依赖性调控）、脂质代谢（例如，PPARα 对脂质代谢的调节）、细胞生长与死亡（例如，凋亡信号和 MYC 介导的凋亡信号）以及转运与分解代谢（例如，自噬和巨自噬）。同时作者提出了一个将 PFASs 暴露与糖代谢紊乱联系起来的可能的机制框架（图5）。
图5 关键PFASs暴露与2型糖尿病关联的推定机制框架
小结
该研究为国内首个结合多组学技术，旨在探究中国健康老年人群血液中PFASs暴露与胰岛素抵抗及糖代谢稳态之间关联的纵向队列研究。研究者通过单一暴露与混合暴露双重分析，系统考察了PFASs与糖代谢标志物的关联，同时借助多组学方法深入剖析了其潜在生物学机制。研究结果表明，PFBA通过改变生物分子中介体影响了老年人的五项糖代谢标志物。
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关于中科新生命
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