Hepatology | “饿”出抗癌力！华中科技大学团队发现短期饥饿让免疫细胞火力全开，肝癌治疗迎新突破
2026-01-14
中科新生命
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肝癌，作为全球第五大常见癌症，以其极高的恶性程度和致死率，宛如隐藏在人体内的“沉默杀手”。在对抗肝癌的征程中，免疫治疗（如PD - 1/PD - L1抗体）曾被寄予厚望，然而，现实却冰冷又残酷：仅15%—20%的患者能从中获益。为什么大多数患者的治疗效果不佳？最新研究发现，肿瘤微环境中“叛徒”般的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是耐药关键，它们通过表达PD-L1和分泌exoPD-L1抑制免疫，保护肿瘤。但转机来了！近年来，科学家发现“饮食干预”可能成为破局关键。间歇性禁食、生酮饮食等能重塑机体代谢与免疫。 饥饿能否让肿瘤‘饿’出弱点，从而增强免疫治疗？
2025年11月，华中科技大学张万广，张占国，赵建平和梁慧芳共同通讯在国际权威期刊Hepatology发表题为“Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的突破性研究。研究表明：短期饥饿（STS）可通过重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强PD-L1抗体疗效，显著抑制肝癌进展！该发现为肝癌联合治疗提供了全新思路——“饥饿疗法”或成免疫治疗的“黄金搭档”！
研究方法
实验设计：
（1）首先建立了三种不同的小鼠肝癌模型（皮下肝癌模型、原位移植模型、基因工程肝癌模型）肿瘤形成稳定后开始进行饮食干预；通过正常饮食（ND）、短期饥饿（STS：连续2天禁食+1天进食，循环干预）、间歇性热量限制（SCR：连续5天摄取正常热量20%+2天禁食，循环干预）三种模式探究短期饥饿对HCC进展的影响；
（2）设置免疫功能正常小鼠+免疫功能缺陷小鼠（NCG模型）进行STS饮食干预，收集肿瘤组织、血液、骨髓等样本进行RNA测序进一步明确STS肿瘤抑制作用与免疫系统的关系；
（3）最后在皮下和原位肝癌小鼠模型中，将小鼠分为六组：正常饮食、STS、单独抗PD-1、单独抗PD-L1、STS+抗PD-1，以及STS+抗PD-L1。探究STS联合免疫治疗法的疗效及机制。
组学检测：
转录组+单细胞转录组数据分析
核心发现
1. STS短期禁食有显著肿瘤抑制作用
团队通过三种HCC肝癌小鼠模型，系统验证了STS的抗肿瘤效果。研究表明，让小鼠“饿两天再正常进食”的短期饥饿疗法（STS），比“持续少吃”的间歇性热量限制（SCR）更能有效抑制肝癌生长。实验数据显示，STS组小鼠肿瘤体积持续缩小，生存期显著延长，且这种效果并非源于体重过度下降（全程体重降幅不超过20%）。值得注意的是，治疗期间STS并未引起恶病质且小鼠的心脏、脾脏、肺和肾脏等重要器官均未出现明显病理损伤，说明STS并未以牺牲重要脏器功能为代价换取抗肿瘤效果。
图1 STS短期禁食有显著肿瘤抑制作用
2. STS重编程HCC免疫微环境并重组免疫细胞库
为了探究短期饥饿（STS）的抗肿瘤作用是否与免疫调节有关，研究团队在正常营养（ND）和低营养（STS）条件下培养肝癌细胞，并将其移植到免疫正常小鼠和免疫缺陷小鼠体内。结果发现，STS仅能显著抑制免疫正常小鼠的肿瘤生长，而对缺乏关键免疫细胞的缺陷小鼠无效。团队收集肿瘤组织、血液、骨髓通过转录组测序（RNA-seq）联合单细胞测序数据、流式细胞术等手段进行分析，解释STS抑制肝癌的核心机制：STS的抗肿瘤机制并非依赖单纯的营养剥夺，而是通过系统性激活免疫应答来实现。它一方面促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向抗肿瘤表型转化，另一方面激活了CD8⁺ T细胞的杀伤功能。同时，STS还深度调控全身免疫，优化了骨髓和血液中的免疫细胞构成，减少免疫抑制细胞，增加抗肿瘤免疫储备，从而建立起“局部攻击+全身记忆”的双重抗癌屏障。
图2 STS重编程HCC免疫微环境并重组免疫细胞库
3. STS重编程HCC免疫微环境具体分子机制
后续研究团队进一步围绕STS是否直接作用TAMs？是否能增强TAMs体内的肿瘤杀灭能力？如何调控CD8⁺ T细胞？等问题进行了大量的实验验证和机制解析：STS通过模拟低营养条件诱导TAMs向抗肿瘤表型（aTAMs）极化，抑制促肿瘤表型（pTAMs），增强巨噬细胞的吞噬功能，且这种极化后的TAMs在体内能持续抑制肿瘤生长，增加抗肿瘤巨噬细胞数量并保持吞噬能力。与此同时虽然STS类条件直接抑制CD8⁺ T细胞活性，但STS能通过TAMs间接增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性，促进其分泌GZMB和IFNγ，提高交叉激活能力和免疫记忆表型，最终在体内实验中显著抑制肿瘤生长，证实STS重新编程的TAMs可有效增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤反应。
图3 STS重编程HCC免疫微环境具体分子机制
4. STS与抗PD-L1联合治疗效果优于联合治疗抗PD-1
既然STS已被证明可有效调控TAMs并激活T细胞，那么它能否与当前临床中应用的免疫检查点抑制剂协同作用，实现更强的抗肿瘤效果？为此，研究团队在皮下及原位肝癌小鼠模型中将动物分为六组：正常对照组、STS单药组、抗PD-1单药组、抗PD-L1单药组、STS与抗PD-1联合组，以及STS与抗PD-L1联合组。结果显示，STS与抗PD-L1的组合展现出最为突出的抑制肿瘤效果，其肿瘤负荷显著低于其他联合或单一治疗组，并带来最长的生存时间。在肿瘤微环境层面，STS单独使用即可促进活化型TAMs的浸润，同时降低抑制性TAMs的比例。而与抗PD-L1联用后，这种免疫调节作用得到进一步放大，肿瘤内CD8⁺T细胞的效应功能明显增强，抗肿瘤免疫响应显著提升。这表明，STS不仅自身具备抗肿瘤潜力，还能与PD-L1阻断策略形成协同，共同增强免疫治疗的整体效能。
图4 STS与抗PD-L1联合治疗效果优于联合治疗抗PD-1
5. STS与抗PD-L1联合治疗分子机制解析
STS通过靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），抑制其分泌外泌体PD-L1，从而逆转免疫抑制微环境。其作用机制主要依赖于上调糖异生关键酶FBP1，进而抑制Akt/mTOR通路，降低外泌体分泌关键蛋白Rab27a的表达，最终减少外泌体PD-L1的释放。实验表明，敲低Rab27a或递送FBP1基因均能显著增强PD-L1抗体的治疗效果。联合应用STS与PD-L1抗体时，STS从源头阻断外泌体PD-L1的免疫抑制，而PD-L1抗体则直接抑制细胞表面PD-L1通路，两者协同作用显著提升抗肿瘤免疫应答，表现为活化型TAMs浸润增加、免疫抑制性髓系细胞减少，以及CD8⁺ T细胞功能全面激活。这一联合策略实现了对肿瘤免疫逃逸的双重阻断，展现出“1+1>2”的治疗潜力。
图5 STS与抗PD-L1联合治疗分子机制解析
小结
该研究巧妙地将基础机制与临床需求结合，利用严谨有趣的实验设计结合转录组学和单细胞RNA测序技术精准解析了STS重塑免疫微环境的分子机制，首次揭示了STS通过调控巨噬细胞代谢重编程，解决免疫治疗耐药的关键科学问题。“饿肚子”不是简单的节食，而是通过精准调控代谢与免疫，为肿瘤治疗打开新窗口。华中科技大学团队的这项研究，不仅为肝癌患者提供了“低成本、高潜力”的联合治疗策略，更启示我们：未来癌症治疗可能不再是单一药物的较量，而是饮食、免疫、药物的“组合拳”！ 中科新生命可提供多组学检测服务技术，欢迎各位老师垂询。祝老师们多读paper，科研再攀高峰！
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