项目文章 Diabetologia | 小样本量撬动大发现，SomaScan助力余洪华教授团队发现可追踪糖尿病视网膜病变全进展标志物
2026-03-31
中科新生命
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糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）是一种进行性疾病，一旦发展成增殖性糖尿视网膜病变（PDR），会导致视网膜血管和神经出现不可逆损伤。现有的基于血浆、影像学或眼内液的标志物多为阶段特异性，且眼内液生物标志物需要入侵性采样，缺乏在不同人群中的验证。
因此，寻找既是微创、又可用于早期筛查、持续监测疾病进展的生物标志物，对有效管理糖尿病视网膜病变极为重要。
2026年3月，广东省人民医院余洪华教授团队仅使用32例样本，通过SomaScan发现一组由25种蛋白质组成可揭示DR整个进展过程的保守生物标志物。其中富集在视网膜神经元和胶质细胞中的神经丝轻链蛋白（NFL），其在血浆中的表达水平可提高传统风险因素模型对DR的预测性能，并有助于对糖尿病血管并发症进行风险分层。该研究结果在糖尿病领域顶级期刊《Diabetologia》(IF:10.2）发表。中科新生命为本研究提供房水SomaScan P7K检测服务。
研究技术路线图
研究结果
1. 标志物筛选：SomaScan高深度蛋白质组识别DR进展中潜在的标志物
SomaScan P7K在房水样本中共检测到6379种蛋白质。使用Mfuzz分析对所有蛋白质沿DR发病进展进行聚类，共获得四种变化轨迹（图1）。将分别在疾病进展中持续上调（Cluster3）和下调（Cluster4）的前20个蛋白质作为候选标志物纳入后续分析。
图1 SomaScan在广东人群队列中发现40种潜在DR发病进展生物标志物
2. 标志物功能分析：候选标志物通过自主神经系统影响DR进展
对上述获得的40种候选标志物进行GO富集，发现自主神经和神经元机制在DR发病和进展中发挥关键作用。
图2 40个候选生物标志物的相关生物学功能
同时，本次筛选到的生物标志物与传统DR标志物具有显著相关性。
图3 SomaScan筛选出的候选生物标志物与传统DR标志物具有显著相关性
（注：左下角为上调候选标志物相关性热图，右上角为下调候选标志物相关性热图，中间的连线展示了候选生物标志物与传统糖尿病视网膜病变生物标志物之间的相关性）
3. 标志物验证：外部房水SomaScan数据集验证候选生物标志物
使用美国斯坦福队列的房水样本（SomaScan P7K）验证上述40个候选标志物的变化，发现有25个生物标志物在中国和美国的队列中有一致的变化轨迹：在DR进展中17个单调增加，8个单调减少。
图4 结合美国队列过滤进一步得到25个DR进展生物标志物
4. 标志物的细胞溯源：结合单细胞转录组确认生物标志物源自哪些细胞群
进一步研究获得的25个生物标志物由哪些细胞群分泌？结合常氧小鼠和氧视网膜病变（OIR）小鼠的视网膜单细胞转录组数据，共溯源到15个蛋白质富集在特定的细胞群体中，主要是双极细胞、水平细胞、Müller胶质细胞和视杆细胞。提示糖尿病视网膜病变还伴随着明显的神经退行性改变。【中科新生命可提供蛋白质细胞溯源分析，欢迎感兴趣的老师咨询。】
图5 SomaScan+单细胞转录组发现生物标志物来源于特定细胞群
5. 外部血浆蛋白质组验证：神经丝轻链蛋白（NFL）是DR和糖尿病血管并发症的风险生物标志物
结合UKBB糖尿病患者血浆蛋白质组数据，发现上述15个生物标志物中有3个被检测到。其中NFL在房水和血浆中的表达水平随DR进程发展逐渐增加，且较高的NFL与新发DR、微血管并发症和大血管并发症的风险增加有关。将NFL纳入传统风险因素模型后可显著改善DR的预测结果。糖尿病血管并发症的预测分析显示了类似结果，特别是对于微血管并发症，仅由NFL组成的模型预测能力高于传统模型。同时，根据NFL模型生成的风险评分可将UKBB糖尿病队列进行风险分层（高风险组，低风险组）。提示，NFL不仅是一个敏感的眼内指标，而且作为一种微创的循环生物标志物，与DR和糖尿病相关血管并发症具有统计学显著的横断面和纵向关联，并能提高传统风险因素模型的预测能力。
图6 UKBB糖尿病队列中的关联分析与预测分析
本文亮点总结
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