Cancer Discov | 从厨房到临床！中山大学徐瑞华院士团队构建食管鳞癌化疗免疫疗效精准预测框架，大蒜/西兰花代谢物或成抗癌新助力
2026-05-20
中科新生命
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食管鳞癌（ESCC）是“中国特色”恶性肿瘤，化疗联合PD-1抗体已成为一线标准治疗，但仅少数患者能获得长期生存（3年总生存率约25.6%）。目前现有生物标志物（如PD-L1、TMB）预测价值有限，且缺乏非侵入性、动态监测工具。3月3日，Cancer Discovery 在线发布了中山大学徐瑞华、骆卉妍、鞠怀强教授团队题为“Longitudinal Plasma Metabolomics Guides Dynamic Risk Assessment and Dietary Modulation for Esophageal Squamous Cell Cancer Chemoimmunotherapy”的研究论文。研究首次建立了基于血浆代谢组的全流程预测框架，包括基线应答预测、治疗中长期获益识别及实时进展风险监测，并发现大蒜来源的S- 烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）和十字花科蔬菜来源的吲哚-3-甲醇（I3C）可增强化疗免疫治疗疗效。
研究材料
主要队列：ESCORT-1st III期试验中的 252 例食管鳞癌（ESCC）患者，共 541 份血浆样本（基线 C1 及治疗周期C6、C13、C25、C33）。
验证队列：三个独立外部队列，包含 251 例 ESCC 患者，共 288 份样本。
对照：47 例仅接受化疗的 ESCC 患者。
实验验证：小鼠皮下移植瘤模型 + 单细胞RNA测序（scRNA-seq）。
技术路线
步骤1：对基线血浆代谢组进行分析，通过机器学习构建基线代谢物模型（Metabolite Score）预测初始治疗应答者。
步骤2：基于治疗诱导的代谢物变化模式（基线C1 vs 治疗第6周期C6），构建治疗中模型，识别长期获益患者（PFS ≥ 14个月）。
步骤3：利用多个时间点纵向样本，通过时间依赖性 Cox 回归和联合模型，构建动态风险监测模型，重点关注鞘脂（SP）与甘油磷脂（GP）的双重动态变化。
步骤4：筛选外源性膳食代谢物，并通过小鼠模型和单细胞测序验证 SAC 和 I3C 增强化疗免疫治疗疗效的机制。
研究结果
1. 基线代谢组可显著区分化疗免疫治疗应答者与无应答者
研究首先对 252 例患者的基线血浆进行非靶向代谢组学检测，共检测到 1384 种代谢物（脂质占64%，氨基酸及衍生物占11%，有机酸占6%）。正交偏最小二乘判别分析（OPLS DA）显示，化疗免疫治疗组中基线代谢物特征可清晰分离应答者（CR+PR）与无应答者（SD+PD），而单纯化疗组中无此区分能力。
应答者中富集的代谢物包括 S 烯丙基 L 半胱氨酸（SAC）（单独预测 AUC > 0.6），无应答者中富集(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇等。富集分析表明，应答者基线水平升高的为糖醇及磷脂（PI、PC），无应答者升高的为氧化脂质和醇类。
图1 血浆采集及基线代谢组学特征分析
2. 基线代谢物模型（Metabolite Score）可高精度预测初始应答，优于 PD L1
本研究将高相关代谢物聚合为“代谢物模块”，基于VIP评分筛选前20个模块。采用7种机器学习算法，最终选择 svmRadial 模型（含16个代谢物模块），定义输出为代谢物评分（Metabolite Score）。该模型性能：训练集 AUC = 0.999，准确率0.994；内部验证集 AUC = 0.997，准确率0.958）。该评分显著优于 PD-L1 表达等临床指标。以0.5为截断值，代谢物评分可成功将患者按无进展生存期（PFS） 和总生存期（OS） 分层。采用多因素 Cox 回归证实其为独立预后因素。在三个外部队列（晚期/局部晚期/诱导治疗）中 AUC 分别为 0.934、0.854、0.934，但是在单纯化疗患者中该评分无预测价值。
图2 基线代谢物模型构建与初始应答预测
3. 治疗诱导的代谢物变化模式揭示鞘脂累积与耐药相关
研究配对样本（基线 C1 vs 治疗第 6 周期 C6 ）的主成分分析显示：应答者与无应答者的代谢物变化轨迹显著不同。将代谢物分为 6 种变化模式：基线应答/无应答模式、持续应答/无应答模式、反应性应答/无应答模式。持续应答模式富集糖类、PI、醚连接 PE‑O；反应性应答模式富集酚类化合物、LPE。但鞘脂代谢通路（SM 和 Cer） 仅出现在反应性无应答模式中，提示治疗后鞘脂累积可能驱动化疗免疫治疗耐药。代谢物甘油三酯（TG）中长链、高不饱和度（尤其含 C22:6，如 DHA ）在无应答者中富集。
图3 治疗诱导的代谢物变化模式与化疗免疫治疗应答
4. 治疗中代谢物变化模型可识别长期获益者（PFS ≥ 14个月）
在初始应答者中，基于治疗诱导的代谢物变化（而非静态基线或单点治疗后数据），筛选出10种候选代谢物（如p 氯苯丙氨酸、4 甲基辛酸）。本研究采用 svmRadialWeights 模型（含9种代谢物）构建治疗中模型：训练集 AUC = 0.885，准确率 0.876；验证集 AUC = 0.773，准确率 0.778。模型预测为长期获益的患者中，中位 PFS 未达到，且保持无进展概率 > 50%的趋势。当长期获益截断值在 6~24 个月变化时，模型在12个月后 AUC 仍稳定> 0.75，准确率约 0.80。
图4 基于治疗诱导代谢物变化模式的“治疗中模型”预测长期获益
5. 动态风险监测模型：鞘脂为风险因子，甘油磷脂为保护因子
研究利用多个时间点纵向样本，时间依赖性 Cox 回归与联合模型分析显示：风险代谢物显著富集于鞘磷脂（SM）和神经酰胺（Cer）；保护性代谢物显著富集于甘油磷脂（GP），包括 PI、LPC、LPE，两者呈相反预后价值。构建联合模型（JM），基于绝对鞘脂水平和累积甘油磷脂水平动态更新进展风险。模型在1~12个月均能显著区分高风险与低风险组，高风险组3个月内进展风险为低风险组的2.24倍（4~6个月分别为 1.93、1.85、1.74 倍）。即使在基线模型预判为应答者的亚组中，动态模型仍能识别出即将进展的患者，联合基线模型与动态模型可实现实时疗效与进展风险监测。
图5 基于鞘脂与甘油磷脂双重动态变化的实时进展风险监测模型
6. 膳食代谢物 SAC（大蒜）和 I3C（西兰花）增强化疗免疫治疗疗效
研究取时间依赖性保护性代谢物与持续应答/反应性应答代谢物的交集，并限定为外源性代谢物，筛选出 S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC，大蒜来源） 和吲哚-3-甲醇（I3C，十字花科蔬菜来源）。
小鼠皮下移植瘤模型显示：化疗免疫治疗联合 SAC 或 I3C，可显著抑制肿瘤生长、降低肿瘤重量（P<0.01）（Fig 6D-6E）。利用单细胞RNA测序机制解析：NK细胞在 SAC/I3C 处理组中，高细胞毒性、高炎症评分的 NK 细胞亚群比例增加。CD8+ T细胞在效应/记忆样 CD8+ T 细胞比例升高，T 细胞耗竭评分显著降低；抑制性免疫检查点（PD-1、TIM-3、LAG-3）表达下降，活化标志物（IFN-γ、IL-2、TNF）表达升高。
图6 膳食代谢物 SAC 和 I3C 通过促进 NK 细胞浸润和逆转 CD8+ T 细胞耗竭增强化疗免疫治疗疗效
小结
该研究首次为食管鳞癌化疗免疫治疗建立了血浆代谢组学全流程预测框架：
治疗前：基线代谢物评分高精度预判初始应答；
治疗早期（6周）：治疗中代谢物变化模式识别长期获益者；
全程：鞘脂/甘油磷脂动态模型实时预警进展风险；
辅助干预：大蒜来源 SAC 与西兰花来源 I3C 可作为膳食免疫佐剂，增强治疗疗效。
这项研究不仅为临床提供了非侵入性、动态精准的监测工具，也为开发代谢物panel诊断试剂盒和膳食补充干预策略开辟了新方向。
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
