J Hematol Oncol | 小样本登顶IF40+！清华长庚董家鸿院士团队破解胆管癌神经侵袭之谜，揭示 PNI
2026-05-29
中科新生命
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远端胆管癌（dCCA）起源于远端胆管，毗邻丰富的自主神经丛。这一特殊位置使dCCA极易发生神经周围浸润（PNI），而PNI是其预后不良的重要病理特征。然而，调控PNI的空间结构和分子驱动因素仍不明确。
2026年1月，清华大学北京清华长庚医院肝胆医院董家鸿院士团队联合病理科主任尹洪芳团队在Journal of Hematology & Oncology期刊（IF40.4）上发表题为“A subcellular spatial atlas illuminates the microenvironmental remodeling of perineural invasion in distal cholangiocarcinoma”的研究性论文。该研究通过Xenium亚细胞分辨率空间转录组平台，对经病理分型的dCCA患者切除肿瘤组织进行分析，构建了一个包含20种细胞类型的高分辨率空间图谱，揭示了上皮、间质和免疫系统协调重塑驱动PNI的机制，其所鉴定的生物标志物不仅有望用于患者分层，还可指导术中定位和切缘判定，为精准治疗提供新的途径。
研究样本
9个dCCA患者（6例PNI-high，3例PNI-low）的14例样本
研究方法
Xenium（5 K）、IF
研究结果
PNI-high组肿瘤中富含施万细胞、2型经典树突状细胞（cDC2）、M2样巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）以及B/浆细胞，同时CD8+ 耗竭T细胞数量减少。在PNI-high组肿瘤中，异质性的恶性肿瘤细胞表现出细胞外基质重塑和轴突发生通路的激活，与最初的病理分类一致。空间细胞定位进一步揭示了独特的PNI相关微环境龛位，以mCAFs-巨噬细胞簇为典型，显示出炎症和纤维化程序的协同富集。此外，作者还发现LAMB3-DAG1轴可能是胆管癌细胞与施万细胞相互作用的潜在介导者，而动脉优先毗邻施万细胞的现象提示对PNI的额外微环境支持。
图1 绘制dCCA PNI亚细胞分辨率空间图谱
差异基因表达分析显示，PNI-high组的恶性肿瘤细胞上调了CLDN18、ANXA5、MUC1和CD59等基因，这些分子不仅可作为病理评估的潜在标志物，还为术中PNI定位提供了候选靶点，有助于改善远端胆管癌的手术决策，进一步的空间邻域分析确定了八个不同的生态位。TCGA-CHOL中伴有PNI的样本同样显示出上皮增殖、细胞外基质组织和轴突发育通路的富集。在PNI-high组肿瘤中富集的生态位包括：神经周围生态位（生态位4）、血管重塑生态位（生态位6）、髓系炎症生态位（生态位7）和B/浆细胞生态位（生态位2），突显了PNI相关的TME重塑。重要的是，PNI-high组中的巨噬细胞表现出炎症程序的升高，提示在神经损伤过程中巨噬细胞被招募和激活。产生基质的癌症相关成纤维细胞也显著上调了纤维化和细胞外基质相关基因（MMP14、SULF1、CTHRC1、THBS2），进一步表明间质重塑促进了神经侵袭。
该研究结论与已公开发表的单细胞转录组数据相互印证，体现了Xenium技术平台的结果可靠性，进一步证实了炎症相关 CAFs (iCAFs)、 mCAFs、巨噬细胞和中性粒细胞在肿瘤组织中富集程度高于邻近正常组织，恶性细胞与施万细胞的相互作用主要通过LAMB3-DAG1轴介导，此外还有其他潜在调控对如MPZ-MPZL1和APP-SORL1。恶性细胞与施万细胞的相互作用主要通过LAMB3-DAG1轴介导，此外还有其他潜在调控对如MPZ-MPZL1和APP-SORL1。单细胞和空间转录组分析表明，ITGB4主要由施万细胞和恶性细胞表达，提示其在介导肿瘤-神经相互作用和驱动PNI的关键作用。有趣的是，动脉型内皮细胞（以GJA5、FBLN5、GJA4表达为特征）被观察到优先定位于施万细胞附近，强调了血管-神经邻近性在强化侵袭生态位中的潜在作用。
图2 PNI-high组 dCCA的分子及空间重组的特征分析
总结
综上，该研究通过整合病理组织结构、空间转录组以及免疫-间质分析，描绘了远端胆管癌神经周围侵袭的亚细胞分辨图谱，揭示了协同驱动神经周围侵袭的上皮、间质和免疫重塑，同时发现了能够实现患者分层、指导新型靶向治疗并辅助治疗干预的细胞相互作用和生物标志物。这些见解不仅增进了对神经周围侵袭机制的理解，而且对改善远端胆管癌的临床管理并使癌症患者获益具有切实的转化潜力。
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