Cell Host & Microbe | 吃燕麦有助抗癌？华科大刘莉团队：燕麦活性成分β-葡聚糖能促进肠菌代谢，增强免疫治疗疗效

皮下瘤小鼠模型粪便、血浆、肿瘤组织样本；临床受试者验证队列粪便样本

1. 燕麦β-葡聚糖通过免疫调节在小鼠肿瘤模型中增强PD-1抑制治疗

为探究燕麦β-葡聚糖能否增强PD-1阻断疗效，研究构建皮下及原位MC38结直肠癌模型。小鼠口服该葡聚糖联合/不联合腹腔注射抗PD-1抗体。结果显示，联合治疗较单药显著抑制肿瘤生长、改善生存率（皮下与原位模型均验证）。RNA测序提示免疫通路富集，qRT-PCR验证相关基因变化。安全性评估未见明显异常。表明燕麦β-葡聚糖或通过调动免疫应答增效PD-1治疗，且耐受性良好。

图1 燕麦β-葡聚糖通过免疫调节增强PD-1阻断在小鼠肿瘤模型中的效果

2. 燕麦β-葡聚糖通过协调调节T细胞和树突状细胞，增强抗PD-1介导的抗肿瘤免疫

为验证转录组发现，研究对肿瘤组织行流式细胞术分析。结果显示，相较抗PD-1单药，联合燕麦β-葡聚糖显著提升瘤内CD8⁺及IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞比例；虽总CD4⁺ T细胞无变化，但IFN-γ⁺ CD4⁺ T细胞显著增加。免疫组化证实联合组CD8⁺ T细胞浸润增强。外周血中，联合组CD8⁺ T细胞比例上升，CD4⁺ T细胞下降，且IFN-γ⁺ T细胞亚群均高于对照组及单药组。机制上，联合治疗显著增加瘤内成熟树突状细胞（DC）比例，上调CD80/CD86及IL-12表达，血清IL-12与IFN-γ水平同步升高。其余免疫细胞亚群未见明显变化。综上，燕麦β-葡聚糖通过激活DC并促进效应T细胞应答，增强抗PD-1的抗肿瘤免疫效应。

图2 燕麦β-葡聚糖通过协调调节T细胞和树突状细胞，增强抗PD-1介导的抗肿瘤免疫

3. F. prausnitzii 富集介导了燕麦β-葡聚糖联合抗PD-1的抗肿瘤免疫

为验证燕麦β-葡聚糖依赖肠道菌群增强抗PD-1疗效，研究用抗生素处理荷瘤小鼠，发现其联合抗PD-1的抗肿瘤效应消失。宏基因组测序显示，联合治疗组菌群结构显著改变，其中F. prausnitzii（普拉梭菌） 丰度升高最为关键。临床数据分析表明，接受免疫治疗的CRC患者基线F. prausnitzii丰度越高，治疗应答越好，且免疫相关不良反应更轻。体内实验证实，灌胃F. prausnitzii本身无抑瘤作用，但联合抗PD-1可显著抑制肿瘤生长，疗效媲美“燕麦β-葡聚糖+抗PD-1”，且优于单药；而对照大肠杆菌无此效应。机制上，F. prausnitzii联合抗PD-1显著增加瘤内CD8⁺ T细胞、IFN-γ⁺ T细胞及成熟树突状细胞比例，并减少T细胞耗竭标志物。无菌小鼠实验进一步证实，F. prausnitzii定植足以增强抗PD-1疗效。综上，F. prausnitzii介导了燕麦β-葡聚糖的免疫调节功能，是潜在的免疫治疗增效微生物。

图3 F. prausnitzii的富集增强了燕麦β-葡聚糖与抗PD-1的抗肿瘤效应

4. F. prausnitzii产生的丁酸和IPA有助于增强燕麦β-葡聚糖免疫治疗的疗效

为探究燕麦β-葡聚糖增强PD-1疗效的代谢机制，研究对其处理小鼠进行代谢组学分析，发现丁酸、吲哚丙酸（IPA）和核黄素显著上调，且与F. prausnitzii丰度正相关、与肿瘤体积负相关。F. prausnitzii条件培养基（CM）可模拟活菌显著增强aPD-1的抗肿瘤效果。临床样本证实，结直肠癌患者粪便丁酸盐/IPA水平降低，且与F. prausnitzii丰度正相关；接受免疫治疗的患者中，应答者的血浆丁酸盐和IPA水平更高。综上，燕麦β-葡聚糖通过富集F. prausnitzii，促进其分泌丁酸盐和IPA，从而重塑免疫微环境并增强免疫治疗疗效。

图4 F. prausnitzii产生的丁酸和IPA有助于增强燕麦β-葡聚糖免疫治疗的疗效

5. 丁酸活化DCs和CD8⁺ T细胞以增强抗肿瘤免疫

体外实验显示，丁酸盐本身不直接激活树突状细胞（DCs），但能协同脂多糖（LPS）显著上调DCs共刺激分子（CD80/CD86）及IL-12表达。机制上，丁酸盐通过抑制HDAC8活性，增加组蛋白H3K27乙酰化，进而激活NF-κB信号通路以增强DCs活化。此外，丁酸盐还能直接促进CD8⁺ T细胞活化及杀伤功能。在体内MC38模型中，丁酸盐联合抗PD-1的抑瘤效果与“燕麦β-葡聚糖+抗PD-1”相当，均能显著提升瘤内DCs成熟度及效应T细胞比例。综上，丁酸盐作为关键代谢物，通过HDAC8-NF-κB轴增强DCs与T细胞免疫应答，介导了燕麦β-葡聚糖对PD-1治疗的增效作用。

图5 丁酸活化树突状细胞和CD8⁺ T细胞，以增强抗肿瘤免疫

6. IPA活化CD8⁺ T细胞，增强抗肿瘤免疫能力

体外实验显示，吲哚丙酸（IPA）不同于丁酸盐，不能直接增强脂多糖（LPS）诱导的树突状细胞（DC）活化，但能显著上调CD8⁺ T细胞的激活标志物（CD25/CD69）及IFN-γ分泌，并增强其特异性杀伤肿瘤细胞的能力。在MC38皮下瘤模型中，IPA联合抗PD-1较单药显著抑制肿瘤生长，疗效接近燕麦β-葡聚糖联合抗PD-1，且瘤内效应T细胞比例明显增加，但对DC亚群无显著影响。综上，IPA通过直接增强T细胞免疫应答，介导与抗PD-1的协同抗肿瘤效应。

图6 IPA活化CD8⁺ T细胞，增强抗肿瘤免疫能力

7. 燕麦β-葡聚糖在临床单盲探索性研究中可行且安全的

纳入20名健康受试者的单臂试验进行临床安全性评价，观察到连续60天口服燕麦β-葡聚糖可显著提升血浆丁酸盐与吲哚丙酸（IPA）水平。亚组分析发现，基线膳食纤维摄入较低者，其肠道F. prausnitzii丰度显著增加，且该菌与代谢物水平呈正相关。安全性方面，未见严重不良反应，血液生化指标基本稳定。综上，燕麦β-葡聚糖在人体中具有良好的耐受性，能有效富集有益菌并产生关键免疫调节代谢物，具备临床转化潜力。

图7 燕麦β-葡聚糖在单盲探索性研究中，对增加F. prausnitzii及其代谢物丁酸和IPA是可行且安全的

文章研究亮点：（1）在结直肠癌免疫治疗中，燕麦β-葡聚糖通过富集F.prausnitzii增强抗PD-1疗效；（2）F.prausnitzii 通过丁酸和 IPA 促进 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤反应；（3）丁酸通过HDAC8/H3K27ac/NF-κB通路增强树突状细胞的活化；（4）临床试验证实燕麦β-葡聚糖的安全性及其促进丁酸和IPA生成的能力。

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