GUT | 维生素B3竟成胃癌转移“能量帮凶”？浙大一院滕理送与上交大邓子新院士团队联合揭秘背后微生物-代谢互作机制！
2026-07-03
中科新生命
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胃癌是全球高发恶性肿瘤，幽门螺杆菌是公认的致病因素，但其在肿瘤组织中丰度显著下降，提示其他胃内微生物可能在胃癌进展中扮演了重要角色。然而，这些细菌究竟如何影响胃癌的转移，其背后的机制尚不明确。
2026年2月，浙江大学医学院附属第一医院滕理送教授团队和上海交通大学邓子新院士、梁晶丹副研究员团队共同在Gut（IF 24.6）杂志在线发表了题为“Acinetobacter baumannii promotes gastric cancer metastasis via NA-mediated NAD metabolism reprogramming and glycolytic activation” 的研究论文，揭示了条件致病菌鲍曼不动杆菌（Ab）在胃癌组织中显著富集，并通过其代谢产物烟酸（NA，也称维生素B3）重编程胃癌细胞的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢，激活HIF-1α通路并增强糖酵解，从而强力驱动胃癌转移的全新机制。
研究材料
胃癌组织与配对正常组织、胃癌血清样本、食管鳞癌组织配对样本、结直肠癌组织配对样本、胃炎石蜡包埋组织、咽拭子
细胞系（HGC27、MKN45、AGS、GES-1、GCSR1、MFC）
微生物菌株（Ab、SA、DH5α、β2155、Sphingomonas spp.、Alloprevotella rava）
小鼠模型
研究步骤
步骤1：收集30对胃癌/癌旁组织及血清，qPCR验证Ab丰度显著升高且与TNM分期正相关；
步骤2：FISH/TEM观察Ab在肿瘤原位定植及膜黏附；DMAO荧光定量证实Ab对癌细胞优先黏附；
步骤3：划痕、Transwell和Matrigel实验证实Ab及条件培养基显著促进GC细胞迁移侵袭（热灭活无效）；
步骤4：裸鼠脾脏（肝转移）和腹腔（腹膜转移）注射模型显示Ab显著增加转移灶数，HE/FISH确认转移瘤内细菌定植；
步骤5：多组学关联锁定效应代谢物NA/1-MNA，Ab共培养后胞内及上清NAD代谢物改变；
步骤6：同源重组构建pncA敲除株及回补株，功能实验确认Ab促迁移侵袭效应完全依赖NA合成；
步骤7：裸鼠体内回补实验证实外源NA/1-MNA可完全模拟活菌促转移效应，而敲除株无效；
步骤8：测ATP/ADP/乳酸含量，测ECAR/OCR及GCR/LPR比值，确认Ab驱动Warburg效应；
步骤9：RNA-seq锁定HIF-1α通路，qPCR/WB验证HIF-1α及糖酵解酶/EMT标志物上调；
步骤10：siRNA敲低或PX-478抑制HIF-1α显著削弱Ab/NA诱导的迁移侵袭及通路激活，确立核心因果地位。
研究结果
1. Ab在胃癌组织中的丰度显著增加
通过临床样本证实，Ab在胃癌组织中丰度显著高于癌旁，且晚期（III/IV期）丰度高于早期（I/II期），与TNM分期正相关。FISH显示Ab在肿瘤内原位定植，电镜观察到其附着于肿瘤细胞膜。荧光黏附实验表明，Ab对胃癌细胞的黏附能力显著强于正常胃上皮细胞及大肠杆菌。综上，Ab在胃癌中富集、随分期升高并优先黏附肿瘤细胞，为其促转移研究提供表型基础。
图1 Ab黏附于胃癌细胞且其丰度与胃癌分期相关
2. Ab在体内外促进胃癌转移
通过裸鼠模型证实Ab促进胃癌肝转移（脾脏注射）和腹膜转移（腹腔注射）。Ab组转移灶显著多于阴性对照非致病性大肠杆菌(DH5α)组，效果与阳性咽峡炎链球菌(SA)组相当。FISH显示Ab在肝及腹膜转移灶内定植。体外实验表明Ab条件培养基（而非热灭活菌）可增强细胞迁移，提示代谢产物驱动。综上，Ab通过活菌代谢活动促进胃癌转移。
图2 Ab促进癌症细胞体外迁移并促进肿瘤转移
3. Ab通过代谢物NA促进胃癌转移
Ab通过PncA酶将NAM转化为NA，NA经宿主细胞的Preiss-Handler途径提升胞内NA、NAM、1-MNA、NAD⁺水平（靶向代谢），同时降低NAD⁺/NADH比值，打破氧化还原平衡并提示糖酵解增强。
图3 Ab代谢产生NA导致细胞NAD代谢产物增加
通过基因敲除+功能回补，结合伤口愈合、Transwell迁移和侵袭三种经典细胞功能实验，严谨地证明Ab的促迁移和促侵袭作用完全依赖于其pncA基因所介导的NA合成。直接添加NA或下游代谢物1-MNA即可模拟活菌效应，而敲除株失去活性，从而将细菌表型与特定代谢物NA建立因果联系，为后续机制深化（NAD代谢重编程-HIF-1α轴）提供了最关键的功能证据节点。
图4 Ab通过其代谢物NA驱动胃癌细胞恶性表型
将体外发现的“NA/1-MNA-促迁移/侵袭”证据链推进到活体层面，通过两种独立的转移模型（肝转移、腹膜转移）一致证明：直接给予NA或1-MNA即可完全模拟活菌Ab的促转移效果，而pncA敲除株丧失该能力。
图5 Ab代谢产物促进小鼠肿瘤转移
4. Ab代谢产物驱动的NAD代谢重编程
通过靶向代谢与试剂盒多维度检测，证实Ab及其代谢物NA/1-MNA可显著升高胃癌细胞内NA、NAM、1-MNA及NAD⁺水平，同时降低NAD⁺/NADH比值，而pncA敲除株无效；胞外上清中NA和1-MNA亦升高，但NAD⁺/NADH不稳定。该比值下降提示氧化磷酸化受损、糖酵解代偿增强，为后续代谢重编程研究奠定关键基础。
图6 Ab代谢产物影响细胞NAD代谢
5. Ab及其代谢产物增强胃癌细胞的糖酵解
通过多维度代谢指标证实Ab及其代谢物NA/1-MNA驱动胃癌细胞发生代谢重编程。静态检测显示ATP和乳酸显著升高、ADP/ATP比值下降；动态监测显示ECAR升高（糖酵解增强）而OCR降低（氧化磷酸化抑制）；GCR/LPR比值升高印证糖酵解通量增强；ROS水平升高反映线粒体损伤并预示HIF-1α通路激活。以上效应均依赖pncA基因。
图7 Ab及其代谢产物增强胃癌细胞的糖酵解
6. Ab及其代谢产物通过激活HIF-1α通路促进肿瘤转移
通过转录组、qPCR和WB在体外细胞水平完整阐明了Ab及其代谢物NA/1-MNA的功能机制：它们通过激活HIF-1α信号通路，进而转录上调糖酵解关键酶（GLUT1/HK2/PKM2/LDHA），同时诱导EMT表型转换（E-cadherin↓/N-cadherin↑/Vimentin↑），从而在代谢适应和细胞运动能力两个层面协同促进胃癌转移。
图8 Ab及其代谢产物通过激活HIF-1α通路和EMT通路促进肿瘤转移
通过siRNA敲低HIF-1α，在两种胃癌细胞系中验证其在Ab/NA/1-MNA促迁移和促侵袭中的核心介导作用。三种功能实验（Transwell迁移、Matrigel侵袭、伤口愈合）一致显示：对照siRNA组中代谢物显著增强细胞迁移与侵袭；而HIF-1α敲低后，上述增强效应被显著抑制，但未完全消除，提示存在HIF-1α非依赖的残余促肿瘤活性。
图9 HIF-1α基因敲除减少Ab及其代谢产物诱导的癌症细胞迁移
总结
该研究完整机制模型：Ab →（PncA）→ NA →（Preiss-Handler）→ 胞内NAD⁺↑/NAD⁺/NADH↓ → 氧化磷酸化受抑、糖酵解增强 → ROS↑ → HIF-1α激活 → 糖酵解酶↑ + EMT激活 → 胃癌转移。
研究首次揭示鲍曼不动杆菌通过“NAD代谢重编程-HIF-1α-EMT”轴驱动胃癌转移，建立完整因果链；靶向PncA或NA代谢具治疗潜力，组织局部NA/1-MNA水平可能优于血清作为预后指标。免疫调控机制、HIF-1α非依赖途径及菌群起源传播尚需深入验证。
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