Adv Sci | 微塑料伤脑实锤！罗荣灿/郭琨/郁金泰揭秘微塑料经肠-脑轴加速AD病理，补充牛磺酸有望改善
2026-07-03
中科新生命
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微塑料（Microplastics，MPs）是直径<5 mm的塑料颗粒，根据来源可分为初级和次级两类：前者包括化妆品中的清洁微珠、油漆涂层磨损颗粒、轮胎磨损颗粒等；后者则来自塑料制品在使用和环境暴露中，经紫外线、机械磨损、风化破碎后形成，如洗衣脱落的纤维和塑料包装降解的碎片。过去20年，这类污染物在全球环境中的浓度持续上升。2024年一项覆盖20年数据的综述警示，即使立即停止所有新的塑料排放，环境中已有的宏塑料持续破碎产生的微塑料和纳米塑料仍将不断增加，预计到2040年，进入环境的微塑料总量将比当前翻倍[1]。
Science 2024, Microplastic pollution: Sources, impacts, and actions.
更令人担忧的是微塑料已悄然进入人体。2025年的一项尸检研究显示，微塑料在人体多个重要器官中均有蓄积，其中脑组织的富集倾向尤为突出——人脑额叶皮质微塑料浓度中位数从2016年的~3345 μg/g上升至2024年的~4917 μg/g，且阿尔茨海默病（AD）等痴呆患者脑内浓度较正常人群高出近一个数量级[2]。但微塑料是否能直接加速AD核心病程、其机制是否仅依赖颗粒本身毒性，此前并不清楚。
2026年5月，兰州大学罗荣灿团队联合昆明医科大学郭琨团队、复旦大学郁金泰团队在Advanced Science期刊发表题为“Microplastics-Induced Gut Microbiota Dysbiosis Accelerates Alzheimer’s-Like Pathology and Cognitive Decline via the Gut–Brain Axis”的研究论文[3]，通过多组学联用和因果验证实验给出答案：微塑料在肠道蓄积后，选择性促进消耗牛磺酸的致病菌Bilophila增殖，驱动系统性牛磺酸耗竭，经肠-脑轴加速AD样病理与认知衰退，该机制在ADNI（阿尔茨海默病神经影像学计划）队列中得到验证。
技术方法
非靶向代谢组学、16S rRNA测序
研究结果
1.MPs加重5XFAD小鼠的行为缺陷
团队采用3月龄5XFAD阿尔茨海默病模型小鼠及野生型同窝对照，每日灌胃2 μm胺修饰聚苯乙烯微塑料（10 mg/kg）或无菌水，持续70天，模拟人类慢性暴露（图1A-B）。微塑料处理显著减缓5XFAD小鼠体重增长。通过Morris水迷宫、新物体识别、三箱社交测试和旷场实验发现（图1C-U），微塑料暴露进一步加剧了小鼠的空间记忆、识别记忆、社交新颖性缺陷及焦虑样行为，显著恶化AD相关表型。
图1 微塑料暴露加速5XFAD小鼠的认知和探索功能障碍
2. MPs加重5XFAD小鼠的AD相关病理
微塑料暴露显著放大了5XFAD小鼠的核心病理改变。免疫荧光和免疫组化显示，皮质及海马区Aβ斑块数量、面积和光密度均显著增加，Western blot证实Aβ蛋白水平升高（图2A-F）。自噬流检测显示SQSTM1、LAMP1升高，LC3-II/LC3-I比值增加，LAMP2A下降，表明自噬功能受损。同时，小胶质细胞（IBA1）和星形胶质细胞（GFAP）活化增强，炎症因子（Il6、Tnfα、Il1β）上调，抗炎因子下调，稳态基因表达降低；突触相关蛋白（PSD95、SYP、MAP2、NeuN）显著减少，尼氏小体损伤加重（图2G-Q）。综上，微塑料暴露同时加剧了5XFAD小鼠的Aβ沉积、自噬功能障碍、胶质活化、神经炎症及突触损伤。
图2 微塑料摄入加重5XFAD小鼠与阿尔茨海默病相关的神经病理变化
3. MPs扰乱5XFAD小鼠血清代谢组，选择性耗竭牛磺酸相关保护模块
由于在阿尔茨海默病进程中，代谢紊乱的出现早于认知下降，研究团队对血清进行了代谢组分析, 发现WT-Ctrl、5XFAD-Ctrl和5XFAD-MPs三组代谢谱存在显著差异（图3A-C）。差异代谢物主要涉及脂质、有机酸和杂环化合物，KEGG富集分析指向甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、半乳糖代谢和精氨酸/脯氨酸代谢三条通路，这些通路均指向牛磺酸为核心的代谢模块（图3D-G）。无监督聚类分析发现，牛磺酸、瓜氨酸、精氨酸等代谢物在微塑料暴露后显著下调，使代谢组转向氧化应激易感状态（图3H-K）。
图3 微塑料暴露显著扰乱5XFAD小鼠的血清代谢组
4. 血清牛磺酸代谢紊乱与盲肠代谢组和菌群改变相关
哺乳动物主要通过外源性摄入获取牛磺酸，因此作为肠道代谢产物最丰富的部位，盲肠的代谢和菌群变化可能是血清牛磺酸下降的来源。通过对盲肠内容物代谢组分析发现，微塑料暴露后盲肠牛磺酸浓度与血清同步下降。
16S rRNA测序显示，微塑料处理未显著改变α多样性，但菌群互作网络复杂性增加，β多样性发生显著改变（图4A-I），说明微塑料处理显著改变了菌群整体组成。关键变化为：产硫化氢的条件致病菌 Bilophila 丰度显著升高，而维持牛磺酸的共生菌（Ileibacterium、Bifidobacterium、Muribaculum）丰度下降（图4M-O）。相关性分析证实，Bilophila等菌属与牛磺酸水平呈显著负相关（图4N）。这些结果表明，微塑料暴露通过重塑肠道菌群，特别是促进牛磺酸消耗菌增殖、抑制牛磺酸合成/维持菌，导致系统性牛磺酸缺乏。
图4 微塑料暴露显著扰乱5XFAD小鼠的盲肠内容物微生物组
5. MPs对AD病理的加重作用依赖于肠道菌群
荧光标记实验证实了小肠和结肠是微塑料的初始蓄积靶点，并直接损伤肠屏障（绒毛缩短、ZO-1下降）。然而，广谱抗生素清除肠道菌群后（图5A-B），微塑料不再加重5XFAD小鼠的认知缺陷、Aβ沉积、自噬障碍、胶质活化或突触损伤（图5C-V），但值得注意的是，抗生素未能阻止微塑料引起的肠屏障损伤，ZO-1水平仍保持低位。这一结果说明，微塑料对肠屏障的损伤是直接效应，而对神经病理的加重作用依赖于肠道菌群。
图5 抗生素清扫5XFAD小鼠肠道菌群可阻止微塑料暴露诱导的阿尔茨海默病相关行为缺陷加重
粪菌移植实验进一步证明：将微塑料处理小鼠的粪菌移植给抗生素预处理的野生型小鼠后，受体小鼠出现明显的认知、社交缺陷及AD样病理改变，而肠屏障未受影响（图6）。这充分证实微塑料对神经病理的加重作用主要通过肠道菌群介导，而非微塑料直接转移所致。
图6 接受粪便移植的小鼠表现出相同的认知和社交行为缺陷
6. 牛磺酸补充减轻微塑料加重的AD病理和认知下降
研究进一步验证牛磺酸补充是否能逆转上述表型。在微塑料暴露的同时口服牛磺酸（500 mg/kg/天），结果显示牛磺酸完全逆转了微塑料引起的认知缺陷。病理上，牛磺酸补充降低了皮质和海马的Aβ沉积，改善了自噬流，减轻了胶质活化和神经炎症，上调了突触蛋白水平（图7A-M）。同时，牛磺酸还修复了微塑料引起的肠屏障损伤，恢复了绒毛结构和ZO-1表达。这些结果表明，牛磺酸补充可同时保护肠屏障和脑功能，逆转微塑料加重的阿尔茨海默病样病理。
图7 牛磺酸补充可减轻5XFAD小鼠微塑料暴露加剧的阿尔茨海默病相关病理
为验证小鼠发现的临床相关性，研究分析了ADNI队列的数据。结果显示，阿尔茨海默病患者的血浆牛磺酸水平显著低于认知正常对照（图8B），与阿尔茨海默病评估量表认知子量表（ADAS-Cog）得分、临床痴呆评定量表（CDR）得分呈显著负相关，与简易精神状态检查（MMSE）得分呈显著正相关，且与CDR年变化率呈负相关（图8C-F）。这些结果在人类队列中验证了牛磺酸缺乏与阿尔茨海默病的关联，支持了该发现的转化意义。
图8 ADNI队列中AD患者血浆牛磺酸水平下降
小结
该研究首次在阿尔茨海默病遗传易感模型中，系统阐明了微塑料加速病程的完整机制链：口服微塑料在肠道蓄积并损伤屏障，选择性重塑肠道菌群（促进牛磺酸消耗菌Bilophila 增殖，抑制相关共生菌），导致系统性牛磺酸缺乏，进而通过肠-脑轴加重脑内Aβ沉积、自噬功能障碍、胶质细胞活化及突触损伤，最终加速认知衰退。研究通过抗生素清除菌群和粪菌移植实验双向验证了肠道菌群的因果作用，并证实牛磺酸补充可有效逆转上述病理和行为缺陷。
这一发现与既往研究高度呼应：微塑料及纳米塑料已被证实可促进α-突触核蛋白纤维化聚集[4]、促进Aβ聚集[5]、加重帕金森病模型病理[6]，甚至诱导TDP-43异常凝聚模拟肌萎缩侧索硬化症[7]；同时还可通过破坏肠屏障、激活神经炎症、干扰自噬等多种途径影响中枢神经系统。
随着全球塑料产量持续增长，人类微塑料暴露水平不断攀升。该研究的重要意义在于：不仅揭示了一条可干预的“菌群-牛磺酸-脑”轴，更将塑料污染与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的环境风险紧密联系起来。减少微塑料暴露、调控肠道菌群或补充牛磺酸，或将成为延缓疾病进展的重要策略。未来需进一步验证该机制在人体中的适用性，并探索早期干预方案。
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