Cancer Cell | 打破“癌王”治疗困局！复旦大学虞先濬/施思单细胞精度解析胰腺癌预后密码，并锁定泛细胞型治疗新靶点 PLOD2！
2026-07-03
中科新生命
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胰腺导管腺癌（PDAC）是临床预后最差的恶性肿瘤之一，5年总生存率仅约13%，根治性切除术后患者中位生存期仅10-30个月，极强的肿瘤异质性、复杂的肿瘤微环境（TME）及缺乏有效治疗靶点是其预后极差的核心原因。此前全球尚无整合大样本量PDAC预后研究体系，无法精准界定细胞特异性预后基因、空间分布规律及治疗响应机制，严重制约了胰腺癌精准预后评估与靶向药物研发。
基于上述背景，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬院长联合施思主任医师团队开展重磅研究，相关成果已于 2026 年 6 月刊发于Cancer Cell（IF 56.1）期刊，论文题为“Mapping cell type-resolved transcriptomic profiles to patient survival in pancreatic cancer”。文章整合了152例PDAC患者长期生存数据、单细胞核转录组、超高分辨率Xenium空间组学数据，首次构建细胞分辨率胰腺癌预后全景图谱，开发交互式分析平台ctPANDA，并筛选验证出泛细胞型治疗靶点PLOD2，成功研发靶向降解PROTAC化合物，为胰腺癌精准预后评估、靶点挖掘及临床转化提供了全新框架。
研究材料
发现队列（FUSCC-snPDAC）：筛选152例病理确诊PDAC患者手术标本
验证队列：包含云南外部PDAC临床队列（用于mIHC预后标志物验证）、33例新辅助治疗PDAC样本（分为化疗、化疗免疫治疗亚组，用于空间转录组治疗响应分析）、166例FFPE样本（用于PLOD2蛋白水平预后验证）。
细胞系
动物模型
技术方法
研究整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、Xenium超高分辨率空间转录组、10× Visium空间转录等核心技术平台，搭配后续分子机制验证、药物研发、动物功能验证等工作，形成完整的从图谱构建到靶点转化的技术体系。
技术路线
步骤1：大样本PDAC临床队列构建、细胞分辨率预后基因全景挖掘；
步骤2：空间微环境与细胞互作机制解析；
步骤3：明确PDAC泛细胞型不良预后核心通路；
步骤4：解析不同生存期患者的细胞特异性分子与空间差异；
步骤5：交互式平台ctPANDA搭建与验证；
步骤6：发现核心靶点PLOD2及PROTAC药物临床前转化。
研究结果
1. 构建全球首个大样本PDAC细胞分辨率预后转录组图谱
研究团队对152例PDAC样本的120万+单核细胞完成无监督聚类，精准注释出5大主细胞类型、23种细分细胞亚型，涵盖上皮、基质、内皮、免疫、内分泌细胞，全面覆盖PDAC肿瘤微环境所有细胞组分。通过系统生存分析，证实不同细胞亚型的基因表达特征与患者预后高度相关，如血管生成相关巨噬细胞、TXNIP+经典B细胞提示不良预后，IL21+滤泡辅助性T细胞、LC样树突状细胞提示良好预后。
图1 建立匹配细胞类型特异性转录组谱及临床结局的 PDAC 队列
研究最终筛选出7248个细胞特异性预后基因（crPRGs），其中49.5%为专属长生存期基因（LS-PRGs）、41.9%为专属短生存期基因（SS-PRGs），剩余619个为双向预后基因（bi-PRGs）。值得注意的是，血管内皮细胞偏好富集不良预后基因，胰腺内分泌细胞偏好富集良好预后基因，揭示了不同微环境细胞的预后调控特异性。
图2 针对不同细胞类型的PRGs进行鉴定与功能富集分析
2. 揭示双向预后基因的临床矛盾机制，解决靶向治疗脱靶难题
研究首次系统证实PDAC中存在大量双向预后基因，同一基因在不同细胞中发挥完全相反的预后作用，这也是过往靶向药物疗效有限、存在毒副作用的核心原因。例如：CD44、ITGB1在PDAC肿瘤细胞、CAF中高表达提示不良预后，但在T细胞中高表达可增强抗肿瘤免疫、改善患者生存；ADAM17在肿瘤细胞中为促癌基因，但其在树突状细胞中可调控抗原呈递，抑制ADAM17会损伤DC细胞抗肿瘤功能，解释了既往ADAM17抑制剂临床疗效不佳的机制。该发现为靶向药物的精准设计、规避脱靶风险提供了关键理论依据。
图3 细胞间相互作用影响 PDAC 患者的预后
3. 明确缺氧-纤维化轴为PDAC泛细胞型不良预后核心通路
功能富集分析显示，90%的经典肿瘤信号通路具有预后相关性，其中缺氧-纤维化微环境轴是跨细胞类型最核心的不良预后通路。HIF-1信号、ECM受体互作、黏着斑通路在多种肿瘤微环境细胞中显著富集，缺氧介导的糖酵解代谢通量升高、TCA循环代谢抑制，是驱动患者不良预后的关键代谢特征。同时证实，肿瘤细胞增殖仅为预后影响因素之一，微环境代谢紊乱、基质重塑、免疫失衡是调控PDAC预后的更核心因素。
4. 解析长短生存期患者的细胞特异性分子与空间差异
研究将患者分为短期生存（STS，OS＜1年）和长期生存（LTS，OS＞5年）两组，筛选出830个保守的预后差异基因特征。LTS患者中，胰腺内分泌细胞高表达SCGB2B2、SNRPN等保护性基因，肿瘤细胞高表达CXCL17，可招募CD8+T细胞、增强抗肿瘤免疫；而STS患者肿瘤导管细胞高表达免疫抑制分子HLA-G，血管内皮细胞高表达ANGPT2、SERPINA1等促侵袭因子，重塑促癌微环境。
空间转录组结果证实，STS患者存在特征性促癌细胞邻域（CN6），由SS型肿瘤细胞、CAF、单核/巨噬细胞组成，该邻域细胞间通讯强度显著升高，是介导新辅助治疗耐药、肿瘤进展的核心微环境单元；而治疗响应良好的患者，免疫富集细胞邻域占比显著提升，肿瘤相关基质通讯显著减弱。同时发现，肿瘤神经微侵袭、血管周边基底样肿瘤细胞富集是治疗耐药的关键空间特征。
图4 按预后分级的细胞类型空间分布揭示了治疗动态变化
5. 自主开发ctPANDA交互式预后分析平台，填补领域空白
研究团队搭建全球首个细胞分辨率胰腺癌预后在线分析平台ctPANDA，支持三级细胞分型检索，可实现基因表达、转录因子蛋白活性、单细胞代谢通量三个维度的预后分析，突破了传统平台仅能检测基因表达的局限。平台可精准预测基因预后价值、区分细胞特异性功能，为全球胰腺癌精准预后研究、靶点筛选提供了免费的可视化工具，极大降低了基础与转化研究门槛。研究通过mIHC在多队列中验证了6个核心细胞特异性预后标志物，证实了平台数据的可靠性。
图5 ctPANDA：用于在细胞类型分辨率水平上探索生存相关基因表达的交互式平台
6. 发现泛细胞型治疗靶点PLOD2，完成PROTAC药物临床前转化
依托ctPANDA平台筛选出PLOD2为核心泛细胞型不良预后靶点，该基因在PDAC肿瘤细胞、CAF、内皮细胞、免疫细胞等8种核心细胞中高表达均提示患者生存期缩短，无细胞特异性抗肿瘤副作用风险。机制研究证实，缺氧微环境上调PLOD2表达，高PLOD2可促进胶原羟化、增强ECM刚度；基质刚度通过F-actin重塑抑制E3泛素连接酶TRIM21活性，减少PLOD2泛素化降解，形成缺氧-刚度-PLOD2正反馈促癌环路。
基于PLOD2靶点，团队通过百万级化合物库虚拟筛选，设计合成全新PROTAC小分子药物PROTAC-G3，该药物可特异性结合TRIM21，高效降解PLOD2蛋白。PDX模型、人源化小鼠模型实验证实，PROTAC-G3可显著抑制肿瘤生长、减少基质沉积、增加CD8+T细胞浸润、重塑抗肿瘤免疫微环境，且药物安全性良好、无明显毒副作用，为胰腺癌精准靶向治疗提供了全新候选药物。
图6 PLOD2是一种关键的SS-PRG蛋白，可作为 PDAC 潜在的治疗靶点
小编小结
文章核心创新亮点
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关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
