Immunity | 肠-免疫-皮肤轴新发现！南方医科大学左大明等团队揭秘肠菌代谢物TMAO是特应性皮炎的“隐形推手”
2026-07-16
中科新生命
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特应性皮炎（AD）以Th2型免疫、IgE升高和皮肤屏障受损为特征。AD患者肠道菌群组成与健康人群存在显著差异，肠道菌群及其代谢物可经血液循环远程调控全身免疫反应，但其驱动皮肤Th2炎症的具体分子机制尚不明确。
2026年4月，南方医科大学左大明教授、马骊教授和孙乐栋教授团队在Immunity（IF30.6）杂志在线发表了题为“Intestinal dysbiosis exacerbates skin inflammation via microbial metabolite-driven Th2 cell differentiation”的研究论文，揭示了肠上皮TLR4缺失导致肠道菌群失调，增强菌群胆碱-三甲胺（TMA）转化，升高循环氧化三甲胺（TMAO）水平；TMAO通过直接结合蛋白磷酸酶5（PPP5）促进PPARγ去磷酸化激活，驱动Th2细胞分化，从而加重AD的全新“肠-免疫-皮肤”轴机制。
研究材料
AD患者与健康对照的粪便及血浆样本
中国汉族AD患者GWAS数据及UK Biobank队列数据
细胞（小鼠naive CD4+ T细胞、EL-4细胞、HEK293T细胞）
菌株（嗜黏蛋白阿克曼氏菌AKK）
模型小鼠
研究步骤
步骤1：GWAS联合GTEx分析锁定TLR4位点两个风险SNP，风险等位基因携带者TLR4转录水平显著降低；
步骤2：构建髓系及肠上皮细胞特异性TLR4敲除小鼠，经OVA（卵清蛋白）与MC903（卡泊三醇）两种AD模型证实仅肠上皮TLR4缺失加重AD；
步骤3：广谱抗生素清菌、皮肤局部清菌及粪菌移植实验证实，表型差异依赖肠道菌群而非皮肤菌群或肠屏障缺陷；
步骤4：16S及宏基因组发现敲除鼠Akk菌减少、黏蛋白下降；Akk菌灌胃可缓解AD”；
步骤5：非靶向和靶向代谢组学锁定胆碱-TMAO代谢异常；
步骤6：体内外证实TMAO直接促进Th2分化，抗IL-4中和抗体可阻断；TMAO不影响Th1/Th17及IMQ银屑病模型；
步骤7：转录-代谢通路分析锁定PPAR信号，CD4+ T细胞特异性PPARγ敲除完全消除TMAO/胆碱的促AD效应；
步骤8：分子实验证实TMAO直接结合PPP5的TPR结构域，增强PPARγ Ser112去磷酸化；PPP抑制剂fostriecin可在体内外阻断TMAO驱动的Th2扩增及胆碱加重的AD病理。
机制示意图
肠上皮TLR4缺失 → Akk菌↓/黏蛋白↓、CutC+菌（厚壁菌/变形菌）↑ → 胆碱→TMA转化↑ → 循环TMAO↑ → TMAO结合PPP5（TPR结构域） → PPP5磷酸酶活性↑ → PPARγ Ser112去磷酸化激活 → Th2分化↑（GATA3、IL-4/5/13） → IgE升高、皮肤炎症加重 → AD进展。
研究结果
1. 肠上皮TLR4通过肠道菌群调控AD发生发展
研究者利用1,012例中国汉族AD患者GWAS数据，发现TLR4位点两个SNP（rs12686163、rs10983744）与AD风险显著相关，风险等位基因携带者TLR4转录水平降低。构建髓系及肠上皮特异性TLR4敲除小鼠，经OVA和MC903两种AD模型证实仅肠上皮TLR4缺失加重AD（皮炎评分、皮肤厚度、搔抓行为、肥大细胞浸润及血清IgE均升高）。广谱抗生素清菌消除表型差异，而皮肤清菌无影响；FMT实验证实供体基因型决定疾病严重程度，且肠屏障功能未受损。综上，肠上皮TLR4通过肠道菌群抑制AD发生。
图1 肠上皮TLR4通过肠道菌群调控AD发展
2. 肠上皮TLR4缺失重塑AD小鼠肠道菌群与代谢谱
16S及宏基因组测序显示，TLR4fl/flVil-Cre AD小鼠疣微菌门及AKK显著减少，伴随肠道黏蛋白Mucin1/Mucin2表达下降；AD患者粪便中AKK菌同样减少，且与肠道TLR4基因表达正相关。口服AKK菌可缓解OVA诱导的皮肤炎症和IgE升高。粪便非靶向代谢组学显示两组代谢谱分离，胆碱衍生物（乙酰胆碱、甜菜碱、L-肉碱、棕榈酰-L-肉碱）在敲除鼠粪便中富集，提示肠上皮TLR4缺失改变肠道菌群胆碱代谢。
图2 肠上皮TLR4塑造AD小鼠肠道菌群与代谢物谱
3. 胆碱-TMAO代谢轴驱动AD严重程度
膳食胆碱补充加重小鼠AD，UK Biobank显示最高胆碱摄入三分位人群AD风险较最低组升高30%，且呈剂量依赖关系。机制上，敲除鼠粪便TMA及血清TMAO升高(靶向代谢组学)，胆碱裂解酶CutC表达上调；补充AKK菌或CutC抑制剂FMC可降低TMAO并缓解AD。临床验证显示AD患者血浆TMAO升高，且与SCORAD、IgE正相关，与AKK菌丰度及肠上皮TLR4表达负相关。
图3 胆碱-TMAO代谢轴驱动AD严重程度
4. TMAO促进Th2细胞极化与AD发病
AD患者血浆TMAO与IL-4正相关。体外TMAO浓度依赖性地促进naive CD4+ T细胞向Th2分化，上调IL-4、GATA3及Th2因子表达，增强STAT6磷酸化并激活IL-4启动子，等摩尔胆碱无此效应。体内TMAO升高AD小鼠Th2比例、血清IL-4及皮损Th2因子，抗IL-4抗体可阻断该效应。TMAO不影响Th1/Th17，亦不加重IMQ银屑病模型，而AKK菌补充抑制AD相关Th2反应，提示该轴具有疾病与通路特异性。
图4 TMAO促进Th2细胞极化与AD发病
5. TMAO通过激活PPARγ增强Th2分化
TMAO处理Th2细胞转录及转录-代谢联合分析锁定PPAR信号为最显著变化通路。CD4+ T细胞特异性PPARγ敲除小鼠在OVA诱导下，无论是否补充胆碱，AD严重程度、IgE及Th2反应均与对照无差异，即PPARγ缺失完全消除胆碱/TMAO的促AD效应；体外敲除鼠naive CD4+ T细胞对TMAO无响应。PPARγ拮抗剂T0070907同样阻断TMAO增强的IL-4表达，确立PPARγ在TMAO-Th2轴中的核心介导地位。
图5 TMAO通过激活PPARγ增强Th2分化
6. TMAO直接结合PPP5促进PPARγ去磷酸化
GO富集分析提示去磷酸化通路激活，免疫印迹证实TMAO降低PPARγ Ser112磷酸化。系统筛选PPP家族磷酸酶锁定PPP5为TMAO主要靶点；分子对接显示TMAO结合于PPP5的TPR结构域与磷酸酶结构域界面。D9-TMAO免疫沉淀-质谱及co-IP验证二者直接互作，且TMAO增强PPP5-PPARγ复合物形成及PPP5催化活性。综上，TMAO作为PPP5分子激活剂，通过促进PPARγ去磷酸化驱动Th2分化。
图6 TMAO直接结合PPP5促进PPARγ去磷酸化
7. 药理学抑制PPP阻断胆碱/TMAO驱动的AD加重
PPP家族选择性抑制剂fostriecin在体外完全阻断TMAO诱导的PPARγ Ser112去磷酸化、Th2细胞分化及IL-4表达分泌；体内fostriecin处理显著减轻OVA诱导的皮肤炎症，并完全消除胆碱补充对AD的加重效应，血清IgE、Th2细胞比例及皮损Th2因子表达均恢复至对照水平。该结果验证了胆碱/TMAO-PPP5-PPARγ轴作为AD治疗靶点的可行性。
图7 Fostriecin阻断胆碱/TMAO驱动的AD加重
总结
研究首次建立“肠上皮先天免疫-菌群代谢物-皮肤Th2炎症”的完整因果链，确立TMAO-PPP5-PPARγ轴为AD的关键驱动机制；血浆TMAO有望成为AD严重程度的评估标志物，限制膳食胆碱、补充Akk菌、CutC抑制剂（FMC）及PPP抑制剂（fostriecin）均为潜在干预策略。该轴在人体中的因果层级、TMAO-PPP5精确结合界面及其对其他Th2驱动疾病的普适性仍需进一步验证。
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