CDE老师文章解读 | 预防用生物制品批准后药学变更管理方案实施的相关思考

工具定位与核心价值

PACMP 是 ICH Q12 提出的上市后药学变更监管工具，通过前瞻性风险评估与前置方案共识，提升变更管理的可预测性与执行效率。

监管应用现状

美国、欧盟、WHO 均已较早建立并推行 PACMP上市后变更监管机制，我国近年亦通过引入ICH Q12理念，积极推进PACMP在药品全生命周期管理中的应用与落地。

实施流程

企业先评估变更是否适用 PACMP 并起草方案，分方案递交审评、提交变更研究结果两步申报，获批后按约定标准落地变更。

不予批准/废止情形

方案存在重大质量风险、验证结果不达标、风险失控等情形，PACMP 将不予批准、终止或废止。

疫苗产品特殊考量

疫苗结构工艺复杂，应用 PACMP 需结合不同场景分别开展差异化风险与可比性评估，且各疫苗需单独申报 PACMP。

特殊场景应用价值

疾病大流行期间，PACMP可加速产能扩张、场地新增类变更，支持并缓解疫苗供应问题。

落地核心挑战

企业质量体系与先验知识水平参差不齐，全球同步申报的监管协同机制仍待完善。

摘要

国际人用药品注册技术协调会（International Councilfor Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceu ticals for Human Use，ICH）于2014年提出了Q12的概念稿，该指导原则目前已在各ICH成员国进入实施阶段。批准后变更管理方案（Post Approval Change Management Protocol，PACMP）是Q12提出的变更管理工具之一，已在欧盟、美国实施多年，是全球使用较为广泛的已上市产品药学变更工具。国家药品监督管理局在遵循我国药品监管领域法规体系相关规定的前提下，不断推进PACMP工具的实施，以提升上市后变更管理的灵活性。本文对预防用生物制品PACMP应用的相关考虑进行阐述，探讨Q12在实施过程中的机遇和挑战。

关键词

批准后变更管理方案（Post Approval Change Management Protocol，PACMP）是国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）Q12中提供的监管工具之一。在传统上市后变更管理基础上，PACMP通过前瞻性评估上市后变更研究，为预防用生物制品上市后变更管理提供了更多的监管工具及选择。本文简要梳理全球主要监管机构及组织PACMP实施情况，依据Q12指导原则梳理并思考PACMP的实施步骤及技术要求，探讨在预防用生物制品中实施PACMP的相关特殊考虑以及Q12在实施过程中的机遇和挑战，为预防用生物制品批准后药学变更管理方案的实施提供参考。

ICH的质量指导原则覆盖药品的全生命周期，其中Q8（R2）药物研发、（Q9）质量风险管理、（Q10）药物质量体系和（Q11）化学药品的研发与生产中的概念为评估药品整个生命周期内的变更提供了基于风险、科学的方法，但在已上市药品全生命周期管理、药品可持续性供应、药品上市后变更管理全球协调等方面，制药行业和监管机构仍面临挑战。因此，推动已上市药品上市后变更管理工具的创新和持续优化，是需要更多关注的领域。

在制药工业界、监管机构共同努力下，2014年ICH提出了Q12的概念稿^［1］。在Q8、Q9、Q10、Q11良好实施的基础上，Q12对批准后药学变更的灵活监管方式进行了补充和增加。Q12提供的监管工具和实现方法包括：既定条件（Established Conditions，ECs）、PACMP、产品生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）文件等。

PACMP是药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）描述产品在商业化阶段实施药学变更计划的工具。经批准的PACMP是MAH与监管部门之间就变更管理达成的一致意见，涵盖药学变更的具体内容、风险管理措施、拟定研究及可接受标准、拟定的变更管理类别、研究验证计划等关键信息。监管机构在PACMP技术审评过程中，依据MAH申请，基于MAH对拟定变更事项的风险控制能力、变更风险等因素综合评估是否同意MAH拟定的变更管理类别。

PACMP通过前瞻性评估上市后变更对产品质量、安全性、有效性的影响，明确变更实施的技术要求、验证标准及风险控制策略，确保患者的产品供应和创新，提升变更管理的可预测性、透明度及效率。

从预防用生物制品PACMP全球主要监管机构实施情况来看，PACMP实施变更类型涉及细胞库及毒种库变更、原辅料变更、生产工艺变更、质量标准变更、分析方法变更等，其中常见应用于生产工艺或生产场地变更。PACMP适用于已上市所有类型预防用生物制品基于科学和风险的药学变更，包括基于传统方法及强化方法开发的产品。

PACMP适用于计划实施且既有数据支持其可行性的拟定变更。MAH可选择性地采用PACMP实施预防用生物制品生命周期内的变更管理，应结合产品先验知识、变更程度、产品组分及生产工艺的复杂性、变更后研究结果的可预测性等，确定是否采用PACMP实施变更管理。在某些情况下，由于产品或变更的复杂性可能导致变更风险评估的不确定性较高，此类变更不建议采用PACMP形式进行申报。已上市药品药学变更无论采取何种注册策略进行申报，仅是注册申报程序上的差异，变更前后完善的研究方案和可比性研究才是变更实施的支持性研究数据。

实施情况PACMP 是全球主要监管机构使用较为广泛的已上市产品药学变更管理工具，其已在美国、欧盟等主要监管机构实施多年，且已有预防用生物制品采用PACMP形式完成药品上市后变更。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2003年实施了可比性方案（Guidance for Industry Comparability Protocols- Chemistry Manufacturing and Controls Information），2022年对指导原则进行修订（Comparability Protocols for Post-Approval Changes to the Chemistry，Manufacturing，and Controls Information in an NDA，ANDA，or BLA），明确了在NDA、ANDA 或BLA 中应用PACMP 的要求，并主导了Q12的撰写和实施^［2］。

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2010年在变更分类指导原则中引入PACMP概念，用于支持其变更法规，并于2012年发布问答文件（Questions and Answers on Post-Approval Change Management Protocols）指导工业界实施PACMP，允许通过PACMP降低变更申报等级^［3］。

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2015年发布《关于对已批准疫苗进行变更的程序及数据要求的指南》，其中包含PACMP，该指导原则对成员国监管机构支持对已获批准疫苗进行变更类别、报告程序、研究数据等方面提供指导，以确保变更后生产的疫苗在质量、安全性和有效性方面具有可比性^［4］。

我国的药品监管领域法规体系和具体相关指导原则对于上市后变更的管理是采用基于风险进行分类管理的模式，在相应变更技术指导原则中衔接了ICH Q12中PACMP相关要求并留有相应接口。国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）于2021年6月发布《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》，为我国已上市生物制品药学的变更研究提供技术指导，在基本考量中明确鼓励MAH不断改进和优化生产工艺，持续提高产品质量，可自主选择使用变更管理工具，其中包含PACMP^［5］。药审中心于2024年6月发布《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》，系在相应指导原则基础上针对疫苗特殊性及特点，围绕疫苗变更特点起草，明确在应用该指导原则时，还应同时参考ICH指导原则的相关要求^［6］。相应指导原则中已采纳了Q12的理念，变更可比性研究的核心思想与Q12保持一致。

我国为加强药品上市后的变更管理，促进Q12在我国更好地实施，药审中心于2018年5月发布“公开征求ICH指导原则《Q12：产品生命周期管理的技术和法规考虑》意见的通知”，向社会征求Q12反馈意见^［7］。药审中心于2023年5月发布“公开征求ICH《Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑》实施建议意见的通知”，提出给予24个月的实施过渡期^［8］。为更好地执行PACMP，药审中心组织制定了《化学药品批准后药学变更管理方案技术指导原则（试行）》，于2025年10月24日起施行^［9］；并分别于2025年8、9月起草《预防用生物制品批准后药学变更管理方案技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称PACMP指导原则）^［10］、《治疗用生物制品批准后药学变更管理方案起草及评价技术指导原则（征求意见稿）》^［11］，向社会征求意见。

PACMP指导原则旨在为MAH通过PACMP实施疫苗上市后变更提供参考，指导原则整体框架和程序参考ICH Q12、FDA、EMA等国际主要监管机构PACMP相关指南，药品上市后药学变更强调无论以何种路径申报，变更前后可比性研究的技术要求保持一致，研究内容及结果均需符合相关指导原则要求，如《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》等。

MAH应先对拟实施的药学变更评估PACMP适用性，经评估如适用，起草PACMP方案。PACMP的申请流程通常包括2个步骤：步骤1方案递交、步骤2方案实施。步骤1方案的递交通常以补充申请向监管机构提交，经技术审评并批准后可根据批准的方案进行变更研究；研究完成后进行步骤2，即向监管机构递交变更研究结果，经监管机构评估满足要求后可实施变更。

PACMP可在药品上市许可申请阶段同步提交，也可在上市后以补充申请形式单独提交。

PACMP不批准包括以下几种情形：在步骤1技术审评过程中发现PACMP方案存在影响变更前后产品安全性、有效性、质量可控性的缺陷及相应风险，在步骤1中将不予批准。在步骤2技术审评过程中，如出现研究结果未达到PACMP设定可接受标准、变更风险发生非预期升高风险控制措施无法有效覆盖、产品质量出现非预期结果无法有效评价、质量体系等方面出现重大缺陷无法有效执行PACMP方案等较大风险情况，在步骤2中将不予批准。PACMP批准的研究方案具有时效性，PACMP长时间不执行或相关风险的增加导致已批准的PACMP不再适用，将依据批准信息或相关要求进行废止。

原则上，PACMP经批准后在执行过程中如需进行重大修订，需通过补充申请程序申报。若PACMP修订内容明确不增加产品质量、安全性和有效性风险，建议通过沟通交流与监管机构进行PACMP修订确认。

由上述流程可见，PACMP在实施步骤中有多种可能不予批准、重新修订或废止的情形，包括步骤1方案递交、实施过程中的修订、步骤2验证结果的评估等；如研究方案不能支持有效的风险控制，则可能在步骤1不予批准，或不予降级；如实施过程中出现重大偏差，则可能终止PACMP；如验证结果不能达到预期，步骤2则可能不予批准或MAH自行终止。

近年来，由于预防用生物制品的快速发展，MAH对已上市产品变更的PACMP全球同步递交、同步审核的诉求不断提升。根据变更情况的复杂性，必要时MAH对PACMP的方案及执行与监管机构进行沟通交流。沟通交流能有效提高变更的可预测性、PACMP可比性方案的拟定、PACMP的执行等。

一个PACMP可覆盖单个产品的一项或多项变更。实施多项变更时，应关注变更的累积影响和相互关联性，并说明将其纳入同一PACMP的合理性。PACMP可设计为重复使用（如用于产品生命周期内同一类型变更的多次实施），此类PACMP需明确变更的通用原则，并承诺每次变更的实施符合PACMP的要求。此外，一个产品的PACMP中的变更管理策略可能适用于多个产品的相同变更事项，每个产品需考虑分别提交PACMP。

PACMP 的方案制定和实施需与产品特点相结合。预防用生物制品上市后药学变更情形复杂、种类多样，在PACMP申报、执行过程中应通过完善的可比性研究方案及执行把控变更带来的潜在风险。在不能较为全面评估变更的潜在风险及影响情况下，药学变更可比性研究不充分或难以支持变更、可比性研究存在差异等情况下，可能需要更多药学研究或非临床及临床研究以支持复杂上市后药学变更，此类变更可能不适用于PACMP的实施^［12-14］。

PACMP 的使用不改变拟定上市后变更的可比性研究策略。MAH需首先研判拟申报药学变更是否满足PACMP的适用前提，并基于变更的风险程度及产品先验知识等，综合评估开展非临床桥接研究的必要性。近年来，我国监管机构结合审评实践，在现有变更指导原则的基础上，进一步优化了非临床研究的风险评估体系。部分产品对于满足平台技术等特定前提的情形，在风险可控的基础上，可不再要求开展非临床研究^［15］。

健全的药品质量体系（pharmaceutical quality system，PQS）、稳健的风险控制策略、覆盖全生命周期的变更管理体系以及持续的药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practiceof Medical Products，GMP)合规是PACMP实施的基础。PACMP的使用不改变预防用生物制品上市后药学变更可比性研究的技术要求，可比性研究应同时遵循我国疫苗现有变更相关的技术指导原则，基于重大药学变更的风险控制程度，MAH需结合已有的生产经验、风险控制等因素充分评估，考虑开展可比性研究的条件，在满足相关要求时，可对变更类别做相应调整。

以多联多价疫苗及含佐剂疫苗为代表的已上市预防用生物制品在生产工艺、制剂处方组成等方面较为复杂；传统的工艺开发模式主要基于以工艺参数的设定点及操作范围的控制为开发目的，控制策略主要依赖于同类产品工艺的可重复性和产品检验符合经同类产品验证的质量标准，关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPPs）的开发优化较为欠缺，缺乏对CPPs与关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）关联性的深度理解，这导致了产品批间CQAs的波动较大。这种对工艺理解的局限性，使得基于先验知识以及产品整体质量控制策略基础上拟定PACMP方案变得较为困难，进而增加了变更实施的不可控性和风险预测的不确定性等问题。鉴于此，建议MAH应充分考量申报策略，在综合评估产品认知水平的基础上，充分考量采用PACMP的适用性。

综合考虑已上市疫苗产品特性，在质量研究以及历史生产批次数据积累较为充分的基础上，有助于PACMP可比性方案的设立以及执行，可通过PACMP与平台技术等多种监管工具的结合降低变更类别，提高上市后产品变更申报的效率。

基于产品全生命周期管理的视角，对于预防用生物制品产品上市后药学变更在产品类型、周期性变更等方面的共性变更，如多产品共用设施变更、共有组分变更（如不同含佐剂疫苗中相同佐剂组分的变更）等，可考虑采用相同或类似的PACMP策略，以支持不同产品或相同产品不同变更的情形。需关注的是，我国已上市疫苗产品采用药品注册证书管理^［16］，每个产品对应各自的注册证书，需考虑分别提交PACMP，同一品种的相关变更事项可进行关联申报。由于涉及的情形较为复杂，对于一个PACMP支持多个产品的可比性研究策略及方案应充分评估，在可比性研究方案中需根据变更对不同产品可能存在的不同影响充分考虑相关研究设计，必要时，需开展产品特异性的研究。此外，如在PACMP中使用平台技术、矩阵式验证等策略以代表性产品和样品开展可比性研究，需充分说明相关依据。相应具体情形考虑如下。

4. 1 多联多价疫苗

在PACMP的应用方面，多联多价疫苗存在一个PACMP同时支持单价疫苗和联合疫苗，或者一个型别PACMP支持其他型别变更降级等情况，在此类情况中需考虑产品的特殊性，此类产品并非简单的组分叠加，其复杂的相互作用对生产工艺控制、质量标准建立及变更管理提出了严峻挑战。多联多价疫苗药学变更可比性评价一般较为复杂，相关考虑如下：多联多价疫苗在药学变更研究中需考量的维度显著增加；不同阶段的变更可能对上游原液、下游制剂等工艺产生质量影响；有效成分增多导致辅料体系复杂化，变更研究不仅需关注单一抗原的稳定性，更需评估不同抗原之间、抗原与佐剂之间是否存在干扰，以及单一组分及终产品关键质量属性的影响。

应在多联疫苗中单一组分变更的PACMP研究风险评估中充分考虑单一组分对联合疫苗整体的影响，对于多价疫苗如何借鉴不同型别数据对PACMP的实施给予支持，可综合考虑基于风险的矩阵设计、组分变更的独立性与关联性评估等方面的PACMP应用策略。

4. 2 含佐剂疫苗

相同佐剂或抗原的PACMP可能用于支持不同产品的申报。预防用生物制品中佐剂不仅是免疫增强剂，更是决定制剂物理状态和稳定性的关键组分，佐剂技术已从传统的单一成分（如铝盐佐剂）发展为多种成分组成的复杂佐剂体系。在PACMP的应用方面，含佐剂疫苗的药学变更不仅可能影响抗原或佐剂本身的理化性质，更可能对“抗原-佐剂”的相互作用或佐剂体系的结构完整性产生影响，进而影响产品的关键质量属性。

含佐剂疫苗药学变更可比性研究建议基于“质量源于设计（Quality by Design，QbD）”理念，充分分析拟变更事项对佐剂、抗原及成品在生产关键工艺参数、关键质量属性等方面的影响，相关变更不应产生不利影响。质量可比性研究建议关注变更对佐剂以及成品免疫原性的影响，如变更涉及或经评估有必要，需对佐剂与抗原相互作用等方面开展拓展质量研究。可综合考虑含佐剂疫苗相同变更事项在其他产品变更的先验知识，以支持PACMP的拟定。

4. 3 多生产线生产

对于多生产线生产的预防用生物制品如采用共同的PACMP方案申报，建议评估变更对多生产线的影响，以及是否存在关联影响。变更后的验证在符合相应指导原则要求的基础上，对相应生产线进行充分验证。

4. 4 重复使用的PACMP（种子库、标准品等）

Q12的核心目标之一是建立更具预测性和高效的上市产品药学变更管理体系。在预防用生物制品的全生命周期中，存在可预见性的周期性药学变更，如工作细胞库/菌毒种库的变更（非主细胞库）、工作标准品/参考品（非一级参考品）的更换与标定等。此类变更通常不涉及生产工艺或质量标准的实质性改变，是常规生产和检验所必需且可提前预见的变更，从变更类别、可比性研究、历史研究数据积累等方面考虑，可采用PACMP形式进行上市后变更管理。此类上市后药学变更PACMP可设计为重复使用，需关注此类变更PACMP适用性确认、通用原则的维护、检测与回顾，以确保在产品生命周期管理过程中不同实施阶段符合PACMP相关前提及要求。

4. 5 疾病大流行情况下的使用

疾病大流行期间，疫苗产品的快速可及性是公共卫生应对的核心，这不仅依赖于早期对病原体的研究及相应临床开发，更受制于上市后大规模生产供应的能力。其中，能否在上市后快速、规范地完成药学变更，对于真实世界大规模供应及接种至关重要。

PACMP 为疾病大流行期间的变更管理提供了一种“以确定性应对紧迫性”的解决方案，其核心价值在于通过对变更风险和方案的前置共识，提高变更审评效率，推进上市后变更进度，支持并缓解疫苗供应问题。从实际使用及监管实践出发，大流行情形下PACMP适用的变更类型主要为直接影响产品供应的情形，如生产规模扩大、增加生产场地、关键原材料的供应及替代、持续工艺验证及知识积累驱动的工艺参数与控制策略优化等。

尽管PACMP为上市后变更管理提供了灵活性，但PACMP在实施过程中仍面临挑战，主要体现在法规体系的衔接、MAH质量管理能力的成熟度、全球监管协调等方面。

MAH 的先验知识及风险控制能力参差不齐。PACMP的实施关键之一是MAH稳健的PQS和深厚的产品先验知识，国内部分申报单位仍存在较为明显的差距。ICH Q12更为强调通过MAH的质量管理体系及产品先验知识的积累等降低变更的风险，上述方面部分MAH仍需不断加强。

随着生物医药产业的国际化，MAH对PACMP全球同步递交、同步审核的诉求日益强烈，全球同步递交和申报是未来努力的方向及趋势，其中涉及的注册管理和流程问题有待进一步明确和完善。

针对以上挑战，建议MAH充分利用沟通交流机制就PACMP 与监管机构进行深入探讨，对PACMP研究方案及所需的支持研究数据的科学性、变更降级等方面与监管机构达成共识，从而提高PACMP变更的递交、批准和实施效率。

Q12的实施可降低产品生命周期管理的负担，促进药品在生命周期内的优化更新，最终为患者带来获益。

PACMP 指南在全球各国实施过程中仍面临挑战，PACMP对MAH的质量体系和能力提出了较高要求，在适用PACMP的情形下，确保健全的药品质量体系、稳健的风险控制策略、覆盖全生命周期的变更管理体系以及持续的GMP合规是PACMP实施的基础。疫苗类产品使用PACMP不改变上市后变更可比性研究的技术要求，应同时遵循我国疫苗现有变更相关的技术指导原则。

综上所述，预防用生物制品PACMP 的实施给MAH及监管机构带来了机遇和挑战。MAH及监管机构需积极探索和采取相应的措施，推动PACMP监管工具的使用，并确保Q12 的有效实施，为行业健康、可持续发展提供有力的环境。

关于中科新生命