Cell Stem Cell｜维C抗衰新密码！中科院刘光慧等团队发现维生素C可重塑骨髓微环境，恢复造血干细胞活力！
2026-07-22
中科新生命
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骨髓是机体造血与免疫细胞生成的核心器官，伴随年龄增长，骨髓造血干祖细胞会发生功能衰退，造成老年人免疫力下降、疫苗应答减弱、感染及血液恶性疾病风险升高。目前该领域研究多以啮齿类动物为模型，但小鼠可自主合成维生素C，与人、非人灵长类生理代谢模式存在巨大差异，相关结论临床转化价值有限；同时老年人普遍存在膳食摄入不足、吸收下降等问题，血浆维生素C水平低于健康阈值，然而长期补充维C 是否能逆转灵长类骨髓分子衰老、具体调控通路尚不明确。
2026年7月，中国科学院动物研究所刘光慧团队和北京基因组研究所张维绮团队合作在 Cell Stem Cell杂志上发表了题为“Vitamin C attenuates primate bone marrow aging at the molecular and progenitor level”的研究成果，选取与人衰老进程高度同源的食蟹猴开展长达 40个月的维生素C口服干预，整合单细胞转录组、甲基化表观组、细胞功能验证等多种技术，系统解析骨髓衰老特征与维生素C的保护机制，搭建从灵长类动物到人体原代细胞的转化研究体系。
技术路线
步骤1：VC改善灵长类动物骨髓中与年龄相关的分子和细胞特征；
步骤2：单细胞衰老时钟量VC抗骨髓衰老效应；
步骤3：VC改善HSPCs中年龄相关的转录变化，重塑调控网络；
步骤4：VC重塑细胞间通讯并与GRN信号轴相关；
步骤5：人原代细胞体外验证：GRN在VC中的抗衰老功能。
研究结果
1. VC改善灵长类动物骨髓中与年龄相关的分子和细胞特征
老年骨髓存在异染色质降解（H3K9me3下降）、核膜损伤（LAP2降低）、DNA泄露和炎症激活（cGAS 累积）以及脂质过氧化（4-HNE升高）等衰老变化，而VC 处理后上述衰老表型全部回落至年轻区间。进一步对4组食蟹猴的肋骨和股骨骨髓分别进行单细胞测序分析，共鉴定到30个细胞亚群，肋骨富含B细胞和晚期红细胞，股骨富含T细胞和巨核祖细胞。两个部位的淋巴细胞与骨髓细胞比率随年龄增长而下降，VC使其部分减弱。
图1 VC改善灵长类动物骨髓中与年龄相关的分子和细胞特征
2. 单细胞衰老时钟量VC抗骨髓衰老效应
衰老导致骨髓 CLP 淋巴祖细胞大幅耗竭，造血干祖细胞向髓系分化，B细胞、树突祖细胞丰度下降；长期补充VC可以改善相关变化。采用ElasticNet回归模型构建灵长类特异性单细胞转录组衰老时钟，与老年组相比，VC补充组肋骨减龄3.88年，股骨减龄4.29年，整体平均生物学年龄下降4.07年，并在DNA甲基化层面进行了验证。VC引起的相关改善具有细胞异质性，CLP 减龄4.87–5.81年，未成熟B细胞最高减龄9.35年。
图2 单细胞衰老时钟量VC抗骨髓衰老效应
3. VC改善HSPCs中年龄相关的转录变化，重塑调控网络
对HSPC亚群进行分析，PCA发现老年干祖细胞转录谱与年轻完全分离，VC干预后干祖细胞特征向年轻靠拢。衰老后造血干细胞淋巴分化通路下调、髓系炎症通路激活；VC上调淋巴分化程序、抑制髓系过度活化。衰老相关分泌表型SASP、氧化应激、TNF炎症通路得分在VC组显著下降。
图3 VC改善HSPCs中年龄相关的转录变化，重塑调控网络
4. VC重塑细胞间通讯，并与GRN信号轴相关
细胞通讯分析发现许多配体-受体对的相互作用强度随年龄而改变，其中HSPCs（GMP、GP、MDP、CDP和MEMP）、巨噬细胞、常规树突状细胞（cDC）和单核细胞的相互作用受影响最大。其中衰老后骨髓细胞间GRN（颗粒蛋白前体）表达大幅下降，GRN-SORT1 通讯强度显著减弱；VC可显著上调GRN表达。与GRN表达正相关的基因在再生、造血调节和自噬中富集；负相关的基因在TNF-α/核因子κB（NF-κB）信号传导、骨髓分化和细胞凋亡中富集。表明GRN-SORT1可能是VC抗衰老的潜在途径。
图4 VC重塑细胞间通讯，并与GRN信号轴相关
5. 人原代细胞体外验证：GRN在VC中的抗衰老功能
在老年人CD 34 + HSPC中，VC处理上调GRN表达；GRN处理可复刻VC大部分抗衰表型：降低ROS氧化损伤、恢复异染色质、抑制 TNF-α和cGAS 炎症蛋白。表明GRN参与VC的抗衰老过程。
图5 人原代细胞体外验证：GRN在VC中的抗衰老功能
文章小结
该研究从动物整体表型、单细胞谱系、表观时钟、细胞通讯和人体细胞五层递进，分层证实长期口服维生素C通过上调GRN通路，多维度延缓灵长类骨髓造血衰老，为营养抗衰和抗衰老靶点研发提供完整可复用实验范式。证实日常可获取的维生素C具备造血年轻化潜力，为衰老营养干预、血液衰老标志物开发开辟全新赛道。
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