Phytomedicine项目文章 | 心梗后炎症如何“刹车”？天津中医药大学发现芪参益气滴丸靶向巨噬细胞PKM2/STAT3代谢轴，改善心室重构
2026-09-21
中科新生命多组学服务
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急性心肌梗死（AMI）后，及时再灌注治疗对于挽救缺血心肌、防止梗死扩展至关重要。炎症是AMI的核心病理机制，可通过级联放大触发免疫激活，加重心肌组织损伤。巨噬细胞代谢重编程在调控炎症表型中起关键作用。芪参益气滴丸（QSYQ）是一种传统中药复方，可显著改善心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤后的心脏炎症微环境，并抑制心肌纤维化，减轻心脏功能障碍。然而，QSYQ如何通过调节心脏巨噬细胞代谢重编程发挥心脏保护作用及其潜在机制尚不清楚。
近期，天津中医药大学樊官伟/李澜团队在Phytomedicine（IF 11.3）发表题为“Qishen Yiqi Dropping Pills ameliorate acute myocardial infarction by modulating PKM2/STAT3 pathway-mediated metabolic reprogramming in macrophages”的研究，结果表明QSYQ通过降低巨噬细胞中STAT3水平、阻碍PKM2四聚体向二聚体转变并拮抗PKM2/STAT3复合物形成，从而抑制糖酵解，进而降低STAT3磷酸化水平，抑制促炎因子释放，改善AMI诱导的心脏炎症损伤和心室重构。中科新生命荣幸为该研究提供了深度空间代谢组学检测服务。
小鼠模型
深度空间代谢组、靶向代谢组、蛋白质组、q-PCR、免疫共沉淀等
研究建立Sham组、MI/R模型组，并于术后连续3天灌胃给予QSYQ滴丸290、580、1160 mg/kg及阳性对照药美托洛尔，结果表明MI/R后，小鼠LVEF、LVFS显著下降，血清CK、CK-MB、LDH升高，梗死区CCR2+巨噬细胞浸润增加，IL-6、IL-1β、TNF-α升高。QSYQ干预以剂量依赖性方式有效逆转这些损伤标志物的异常表达，组织病理学结果进一步证实QSYQ的剂量依赖性保护作用。综上，QSYQ通过多维调控机制改善AMI后心脏损伤，最高剂量效果最显著。因此，选择最高剂量用于进一步研究分子机制。
图1 QSYQ滴丸的化学特征
图2 QSYQ改善MI/R诱导的心脏炎症损伤
各组通过对巨噬细胞的蛋白组分析，Sham组与Model组之间共有4798个蛋白上调、878个蛋白下调；Model组与QSYQ组之间共有726个蛋白上调、3160个蛋白下调，MI/R后心脏巨噬细胞糖酵解关键酶PKM2、LDHA、HK2等显著上调，而TCA循环、电子传递链（ETC）和脂肪酸氧化（FAO）相关蛋白下调。这些结果表明QSYQ干预后，糖酵解活性显著降低，而三羧酸循环、脂肪酸氧化和电子传递链功能障碍得到缓解。
图3 QSYQ对心脏巨噬细胞代谢重编程有改善作用
与Sham组相比，MI/R后SOCS3和pJAK/JAK表达显著上调，而QSYQ干预抑制SOCS3和pJAK/JAK表达，表明QSYQ通过抑制过度JAK激活并恢复SOCS3负反馈功能，对STAT3上游通路发挥调节作用。对CX3CR1巨噬细胞特异性STAT3条件敲除小鼠和MI/R模型进行深度空间代谢组、靶向代谢组和免疫荧光共定位分析，研究STAT3缺失对巨噬细胞代谢重塑的调控作用。深度空间代谢组结果显示，不同组间，梗死区周围和梗死区内表达的代谢物丰度差异显著，在CD68+CCR2+区域，STAT3-Model组糖酵解和三羧酸循环相关代谢物上调，而巨噬细胞中敲除STAT3后，糖酵解和TCA循环相关代谢物水平降低。靶向代谢组显示，巨噬细胞中STAT3敲除后，代谢谱逐渐转向氧化磷酸化。综上，STAT3敲除降低炎性巨噬细胞的代谢特征，如其糖酵解水平以及TCA循环中炎症相关琥珀酸和柠檬酸，从而加重MI/R引起的心脏损伤。并在体外实验中验证STAT3介导巨噬细胞代谢重编程调控，提示STAT3可能是QSYQ的直接作用节点。
图4 STAT3缺失抑制巨噬细胞糖酵解
图5 体外抑制巨噬细胞中的STAT3可改善巨噬细胞的代谢重编程
通过体外实验揭示巨噬细胞中PKM2（糖酵解中的关键酶）与STAT3之间存在强功能相互作用：STAT3上调诱导PKM2从四聚体向二聚体转化，并促进STAT3/PKM2二聚体复合物转位至细胞核，导致STAT3磷酸化激活。相反，阻断STAT3可逆转该过程。基于STAT3调节PKM2聚集状态的发现，为证实QSYQ改善STAT3并调节PKM2聚集形式，通过对分选心脏巨噬细胞中PKM2聚集状态进行验证，结果显示，QSYQ显著抑制心脏巨噬细胞中PKM2从活性四聚体向二聚体转化。
图6 STAT3 调控 PKM2 的聚集形态和核定位
通过小鼠超声结果评估QSYQ在巨噬细胞特异性STAT3敲除小鼠MI/R损伤后的心脏保护作用，揭示其STAT3依赖性调控机制，实验结果表明QSYQ干预显著改善心脏功能和心肌结构完整性，抑制炎性单核细胞迁移和促炎巨噬细胞激活，同时抑制CCR2+巨噬细胞中PKM2和STAT3表达，并有效阻断心脏巨噬细胞糖酵解酶（HK2、PFKM、PFKFB3、PDK1、PKM2和GLUT1）上调。综上，QSYQ通过PKM2/STAT3轴调节巨噬细胞代谢重编程，改善AMI后心室重构。
图7 STAT3的基因敲除可消除QSYQ对急性心肌梗死诱导的心脏炎症损伤的保护作用
图8 QSYQ通过抑制心脏巨噬细胞的糖酵解来改善心肌梗死/再灌注后的心室重构
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