J Adv Res（IF17.1）| 阿尔茨海默病新发现！青岛市市立医院谭兰/徐伟团队：解析Aβ驱动脑白质损伤机制，鉴定8种关键脑脊液中介蛋白
2026-09-21
中科新生命多组学服务
8
AD作为最常见的痴呆亚型，其特征性神经病理改变包括细胞外Aβ斑块沉积、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。学术界目前普遍认为，Aβ代谢异常是AD发病和认知下降的早期驱动因素。此外，白质的结构与功能异常也被证实是AD和认知下降的关键驱动因素，可能是连接AD病理与临床表型的关键中介。然而，目前基于人群的Aβ负荷与脑白质高信号（WMH）进展关联证据仍有限，且相关分子通路尚未被系统阐明。
2026年8月，青岛市市立医院神经内科谭兰、徐伟团队在 Journal of Advanced Research期刊发表题为“Cerebral amyloid-β burden and white matter injury: associations, clues for underlying mechanisms, and implication on cognitive trajectory after lecanemab therapy”的研究论文，系统评估抗Aβ治疗对WMH轨迹的影响。研究通过SomaScan蛋白组等技术手段，发现Aβ与脑白质完整性的相互作用在阿尔茨海默病的背景下导致认知下降，且脑脊液中八种蛋白被鉴定为连接WMH与Aβ的候选介质。
研究材料
接受仑卡奈单抗治疗和未接受抗Aβ治疗的早期AD患者
技术路线
步骤1：确认仑卡奈单抗治疗与WMH减轻相关；
步骤2：分析仑卡奈单抗治疗效果与WMH分层有关；
步骤3：在ADNI队列中验证Aβ与WMH进展的关联；
步骤4：SomaScan蛋白组筛选介导Aβ负荷与WMH进展的中介蛋白。
研究结果
1. 仑卡奈单抗治疗与WMH减轻相关
在最终的队列当中，纳入20例仑卡奈单抗治疗患者，匹配110例未接受疾病修饰治疗的AD患者作为对照组。仑卡奈单抗治疗中位次数13次后，患者WMH可见减轻，主要位于脑室周围白质，其次为额叶和顶叶白质。回归模型显示，与未治疗队列相比，仑卡奈单抗治疗患者的WMH体积随时间下降更显著，且敏感性分析额外校正基线WMH负荷后关联仍显著。
图1 仑卡奈单抗治疗后白质强度变化
2. 仑卡奈单抗治疗效果与WMH分层有关
在整体数据中，没有观察到仑卡奈单抗能直接、显著减慢整体人群的认知下降。但按WMH变化状态分层（降低≥30% vs <30%）后，认知轨迹呈现显著差异：WMH体积变化<30%的亚组MMSE评分改善更显著。将WMH变化作为连续变量开展敏感性分析，结果与亚组分析一致：MMSE的三向交互项仍有统计学意义。
图2 白质强度和认知表现的纵向轨迹
3. ADNI队列验证Aβ与WMH进展的相关性
为验证Aβ与WMH的关联，研究团队纳入1031例ADNI受试者，包含高Aβ负荷组60例及低Aβ负荷组971例。发现，基线Aβ负荷与基线WMH体积呈正相关。此外，纵向分析显示，基线高Aβ负荷受试者的WMH进展速度显著快于低Aβ负荷者。进一步证明了Aβ与WMH进展的关联
图3 Aβ PET负荷与白质高信号进展的关联
4. 8种蛋白介导Aβ负荷与WMH进展
SomaScan蛋白组分析筛选出12种经校正后同时与基线Aβ负荷和WMH纵向进展速率相关的CSF蛋白。进一步中介分析显示，8种蛋白——血管生成素1（ANGPT1）、钙调蛋白样蛋白（CNN1）、半胱氨酸富集蛋白2（CRIP2）、神经丝重链（NEFH）、神经丝轻链（NEFL）、分泌型模块化钙结合蛋白2（SMOC2）、平滑肌蛋白（SMTN）和14-3-3蛋白η（YWHAH）显著介导Aβ负荷与WMH进展的关联。敏感性分析额外校正基线WMH体积后，经FDR校正，仅NEFH仍介导Aβ负荷与WMH进展的关联。功能富集分析显示，这8种中介蛋白主要富集于血管内皮信号通路、神经细胞骨架组织通路、神经炎症通路，提示Aβ沉积通过多通路共同促进白质损伤。
图4 WMH和Aβ相关蛋白的鉴定及介导通路分析
研究结果
这项研究同时对Aβ 沉积、CSF蛋白、白质病灶和认知转归进行了模块化检测及分析，支持Aβ相关白质损伤是AD病理中生物学意义明确、潜在可干预的组分。机制层面，蛋白质组学与富集分析筛选出介导Aβ病理与WMH进展的潜在通路，为Aβ沉积主动驱动白质变性提供了生物学合理的框架。
中科优品推荐
【SomaScan免费测】中科新生命 2026 蛋白质组学研究资助计划重启！关注“中科新生命多组学服务”微信公众号，回复关键词“蛋白研究”报名，80 例 SomaScan 11K 样本免费测，做血液蛋白组、标志物发现、队列研究的同行别错过！！！
滑动图片查看更多>>>
关于中科新生命
上海中科新生命生物科技有限公司（APTBIO）创立于 2004 年，由原中国科学院上海生命科学研究院蛋白质组研究中心孵化而来，是国内质谱多组学应用领域的开拓者。公司以 “AI + 质谱多组学” 双核驱动创新，构建智能化组学生态。拥有自主知识产权的质谱检测平台与 AI 大数据分析系统，聚焦科技服务、生物医药及大健康消费三大领域，为全球科研机构、医院、药企提供从基础研究到临床转化的一站式解决方案。融合多组学技术与人工智能，围绕生物标志物发掘、药物靶点筛选及个性化诊疗等方向，构建具有国际竞争力的组学数据库与算法模型，推动转化医学进程，加速创新药物研发，成为推动生命科学数字化升级的核心引领者。
