Nat Metab | 继Cell封面后再拿下Nature子刊！复旦大学郁金泰团队绘制首张“代谢组-表型组”全景图谱！

研究纳入了来自英国生物银行（UK Biobank）的274,241名参与者的NMR代谢数据

代谢组

步骤1：数据准备与队列划分；

步骤2：代谢物-表型”关联图谱构建；

步骤3：动态变化分析与预测模型构建；

步骤4：孟德尔随机化推断代谢物与疾病之间潜在的因果关系。

研究纳入了来自英国生物样本库的274,241名参与者。参与者在采集血样时的中位年龄为58.0岁，其中54.0%为女性，95.1%为白人血统，中位随访时间为14.9年。

研究采用的表型包括两大类别：疾病和性状。疾病根据ICD-10代码定义，并分为流行性疾病（血液采集前诊断，n=527）和新发性疾病（血液采集后诊断，n=859）。性状则包括健康相关性状（n=991）和影像性状（n=2,151）。

参与者被分为三个队列：推导队列（148974 名白人，2020-2022 年代谢数据）、验证队列 1（111826 名白人，2019-2020 年代谢数据）及验证队列 2（13441 名非白人）。

分别针对流行病和突发疾病，对代谢物与疾病之间的关系进行了横断面（逻辑回归）和前瞻性（Cox比例风险回归）分析。发现低密度脂蛋白中胆固醇与总脂质比例（L-LDL-C%）是与众多疾病强关联的代谢物。亚组分析显示，近一半的关联在性别和年龄组中具有独特性，例如，某些高密度脂蛋白相关代谢物对女性的肝脏疾病具有保护作用，但在男性中却与风险增加相关。表明代谢物与疾病的关系在性别和年龄间存在显著异质性。

进一步分析代谢物与性状之间的关系，发现代谢物与健康相关性状之间存在62,887个显著关联，主要集中在饮食偏好和体格测量方面。在影像性状中，发现了10,752个显著关联，主要与心脏和主动脉功能相关。

此外，计算了代谢物在不同疾病和性状组的类别分布。结果显示，脂蛋白和脂质是与疾病和性状最常相关的代谢物类别。脂肪酸和代谢比率分别位列第二和第三大最常关联的类别。随后作者分别在白人和非白人血统群体中对识别的关联进行了验证。

通过嵌套病例对照设计，研究进一步描绘了疾病诊断前15年内的代谢物变化轨迹。在前瞻性分析发现的显著关联中，57.5%的代谢物在疾病诊断前十年以上就已开始发生变化。通过聚类分析，将疾病根据其发病前的代谢轨迹分为44个集群。例如，集群1（包含代谢和心血管疾病）的代谢物在15年前就表现出持续异常，而集群27（包含血液恶性肿瘤）的代谢物在诊断前5-10年才开始出现显著变化。

年龄作为衡量人类健康的首要指标，研究分析了在40至70岁间代谢物的变化，并将其聚类为6种代谢物簇。利用DE-SWAN方法，发现血浆代谢组在衰老过程中存在两个显著的“波动”高峰，分别出现在46岁和64岁左右。不同聚类中的代谢物在这两个年龄点呈现出不同的变化趋势，表明衰老是一个动态的、非线性的过程。

研究利用机器学习构建了代谢风险评分（MetRS），MetRS 在 81 种新发疾病 和 94 种已有疾病中表现出优秀的鉴别能力（AUC > 0.8），尤其在内分泌代谢疾病（如2型糖尿病AUC=0.863）和心血管疾病中表现突出。关键代谢物如肌酐、GlycA和白蛋白具有广泛的预测价值。并且MetRS与人口学信息结合后，在超过60%的疾病中提供了显著的附加预测价值。

为推断因果关系，研究进行了孟德尔随机化和共定位分析。孟德尔随机化分析确定了454对具有潜在因果关系的代谢物-疾病关联，其中402对存在共享的遗传决定因素（共定位）。白蛋白是与最多疾病（15种）存在因果联系的代谢物。rs11591147（PCSK9基因） 是介导多种心血管代谢疾病与代谢物关联的核心位点。此外，研究还识别出反向因果关系，表明部分疾病（如溃疡性结肠炎、慢性肾病）也可能影响代谢物水平。

该研究通过整合流行病学、机器学习和遗传学方法，创建了迄今最全面的人类代谢组-表型组图谱，强调了代谢物作为疾病早期预测价值，验证了机器学习模型在疾病鉴别中的效用，并通过遗传学方法推断了潜在的因果关系。同时，文章也指出了研究的局限性，包括人群血统相对单一、NMR技术覆盖的代谢物范围有限，以及孟德尔随机化分析中多效性等固有挑战。总而言之，这项开放获取的人类代谢组-表型组图谱提供了一个前所未有的全景视角，将有力推动精准医学的发展。