NMPA文章解读 | 重组蛋白疫苗研发现状与趋势分析

背景与趋势：

重组蛋白疫苗安全稳定、易规模化，已应用于 HPV、新冠等疫苗研发，仍面临科学挑战与产业化问题。

核心技术支柱：

抗原设计向 AI 驱动生成式演进，表达系统多元化平台化，佐剂涵盖主流及自主创新型，三者协同赋能疫苗研发。

技术整合与产业动态：

VLP、真核表达等平台落地，多款疫苗实现技术突破，国内申报呈增长趋势，HPV、带状疱疹疫苗为主导，RSV、诺如病毒疫苗成新热点。

前沿研发方向：

聚焦靶向保守抗原的广谱疫苗与鼻内接种等非传统免疫途径创新。

监管科学创新：

国际国内推动平台技术法规化，简化疫苗研发审批，Novavax 案例提供实践参考。

实用价值：

为疫苗研发企业提供技术与竞争思路，为监管部门优化审评、制定标准提供支撑。

摘要

关键词

重组蛋白疫苗凭借其安全性高、稳定性相对较好、易于规模化生产的优势，已成为传染病防控的重要工具。重组蛋白疫苗的发展历程标志着疫苗技术从传统病原体培养向分子设计的范式转变。自20世纪80年代重组乙肝疫苗问世以来，重组蛋白技术已成功应用于人乳头瘤病毒(human papillomavirus， HPV)、流感病毒、带状疱疹病毒、呼吸道合胞病毒(respirat ory syncytial virus， RSV)和新型冠状病毒(以下简称“新冠病毒”)等疫苗。然而，该技术仍面临复杂抗原构象保留、细胞免疫诱导不足等科学挑战以及生产成本高、冷链依赖、佐剂的可选择性等产业化问题。

本文对重组蛋白疫苗从抗原设计、表达系统、佐剂创新到产业化应用的关键技术进展进行了系统梳理，重点对HPV，RSV以及新冠病毒的重组蛋白疫苗研发中采用的核心技术平台与设计策略进行分析，对人工智能(artificial intelligence， AI)辅助设计、通用疫苗开发、非传统免疫途径等前沿方向进行探讨，并结合监管科学创新，评估该技术路线在应对未来新发突发传染病中的战略价值与发展趋势。

重组蛋白疫苗的研发与产业化依赖于三大核心技术支柱：抗原设计、表达系统与佐剂系统。三者相互协同，共同推动重组蛋白疫苗效力和覆盖范围的提升与拓展。

2.1 抗原设计：从天然表达到理性设计与AI驱动

2.1.1 抗原选择

抗原选择的传统策略为直接采用病原体特定抗原的全长蛋白或者关键功能结构域/亚单位直接作为抗原，如乙肝病毒表面抗原(hepatitis B virussur face antigen， HBsAg)以及新冠病毒S蛋白的受体结合域(receptor-binding domain， RBD)等。相比传统策略，应用AI进行抗原筛选的技术路线，通过数据获取与预处理、特征提取与选择、模型训练与优化以及实验验证等阶段，并基于集成多种算法的混合模型用于预测B细胞、CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞表位，例如：Paciello等^[1]结合人体血清中和单克隆抗体(以下简称“单抗”)方法、AlphaFold3预测以及冷冻电镜技术等，将猴痘病毒OPC153筛选为广谱中和抗体靶点，采用MF59类佐剂配制后经小鼠研究显示可诱导产生较强的中和抗体反应。

2.1.2 抗原设计前沿进展

人工设计蛋白质的研究已历经理性规则与能量优化阶段，目前正处于全新的AI驱动蛋白质设计阶段。AI通过深度学习、机器学习和自然语言处理等技术，整合各种免疫学和组学数据集，为疫苗合理设计提供信息。目前，AI驱动的疫苗研发虽仍处于早期阶段，但基于AI的抗原设计已能综合应用各种生成式工具(如AlphaFold^[2]，RFdiffusion，BindCraft)，从而大幅提高蛋白设计效率及实验成功率。

2.1.2.1 基于结构的抗原设计

该策略利用X射线晶体学、冷冻电镜等高分辨率结构生物学技术，解析病原体表面关键蛋白的结构，特别是其与中和抗体或受体结合的界面。随后，通过计算生物学工具(如Rosetta，AlphaFold，RFdiffusion)设计点突变，以稳定蛋白的特定构象、去除免疫显性非中和表位或增强其表达和稳定性，从而设计出优于天然蛋白的抗原。典型案例为RSV疫苗研发中的DS-Cav1设计，通过引入二硫键(S155C和S290C)和氨基酸突变(S190F和V207L)稳定F蛋白预融合构象，是理性设计的成功典范，为后续疫苗突破奠定了基础。

2.1.2.2 基于蛋白纳米颗粒的抗原设计

相比可溶性单体抗原，蛋白质纳米颗粒展示平台具有显著优势。该类结构具有均一形态、单分散性、相对更好的稳定性，并能通过基因或化学方式进行精确修饰，实现在表面定向并高密度呈递抗原。从免疫学层面可增强抗原递送，纳米颗粒能被抗原呈递细胞高效摄取，增强抗原在淋巴结中的滞留。可高效激活B细胞，抗原的高密度重复排列可强化B细胞受体交联，促进抗体成熟。其可能具备内在佐剂效应，许多平台本身具有佐剂特性，能实现抗原与佐剂共递送，进一步放大免疫应答。

广泛应用的蛋白纳米颗粒平台主要分为以下3类：天然纳米笼、病毒样颗粒(virus like particles， VLP)以及基于计算/AI设计的全新纳米颗粒等。天然纳米笼包括铁蛋白(ferritin)^[3]和encapsulin^[4]等。其中，基于铁蛋白的艾普斯坦-巴尔病毒(Ep-stein-Barr virus，EBV)候选疫苗(如gp350-Ferritin和gH/gL/gp42-Ferritin)已进入I/Ⅱ期临床试验阶段^[5-6]。VLP由病毒衣壳蛋白自组装形成，模拟真实病毒形态但无遗传物质，免疫原性相对较强，已上市的HPV疫苗即采用该技术。计算/AI设计的全新纳米颗粒包括mI3和I53-50等，其中基于I53-50设计的新冠病毒RBD纳米颗粒疫苗CBP510/AS03(商品名为SKYCovione)已在韩国获批上市^[7]。近期Haas等^[8]研究展示了AI在该领域的强大潜力。该团队采用AlphaFold2进行结构预测筛选，Pro-teinMPNN优化序列，RFdiffusion生成连接子，从头设计出一款高稳定性的纳米颗粒疫苗，其动物实验数据显示出良好的免疫原性，极大地拓展了依赖晶体结构的设计空间。

蛋白抗原设计正从直接的“表达天然蛋白”向“结构指导的理性设计”与“AI驱动的生成式抗原设计”演进。蛋白纳米颗粒平台因其能显著增强免疫应答，已成为新一代疫苗设计的重要方向。未来趋向于深度融合AI预测、理性突变与纳米组装技术，以研发更具广谱性和高效性的疫苗抗原。

2.2 表达系统

2.2.1 多元化发展

重组蛋白疫苗抗原表达系统的选择须综合考虑蛋白特性、修饰需求、成本与周期。经典的表达系统在各自特点、已有应用及优化改造方向等方面不尽相同。

在重组蛋白表达领域，多种表达系统因其各自特点而被广泛应用。大肠埃希菌表达系统操作简便、成本低廉且培养周期短，适用于结构相对简单的重组蛋白表达。我国自主研发的HPV疫苗(商品名为馨可宁)即创新性地利用大肠埃希菌系统成功表达HPVL1蛋白并组装成VLP，打破了以往真核表达系统的垄断，显著降低了生产成本。酵母表达系统则兼具原核系统操作便利性与真核系统翻译后修饰能力，已成为多种疫苗(如HPV疫苗、重组乙肝疫苗)工业化生产的重要平台，其中毕赤酵母尤其适用于高密度发酵，并能实现高效分泌表达。昆虫细胞-杆状病毒表达系统以其高表达量及完成复杂翻译后修饰的能力著称，特别适用于VLP等复杂抗原的制备，例如：2007年上市的HPV疫苗Cervarix、2013年获批的重组流感疫苗Flublok以及2021年获批的新冠疫苗Nuvaxovid均采用该平台，充分体现了其在应对流感毒株季节性更替及新冠变异株快速迭代方面的应用价值。哺乳动物细胞表达系统则能提供最接近人体的翻译后修饰环境，适用于结构复杂且功能依赖精确修饰的蛋白表达，CHO细胞系统已在2款上市RSV疫苗、带状疱疹疫苗以及RBD抗原新冠病毒疫苗等产品的产业化中成功应用，展现出其在复杂蛋白修饰方面的独特优势。

2.2.2 基于表达系统的平台化开发

表达系统的发展呈现出平台化和高效化特征。以昆虫细胞-杆状病毒表达系统为例，因其在应对快速变异病原体(如流感病毒及新冠病毒)中展示的快速迭代和大规模生产能力，已成为重要的疫苗技术平台。对于表达系统的适应性技术改造仍然是重要研究方向，如进行特异性翻译后修饰、增加宿主细胞及载体稳定性、提高表达量等方面，从而进一步提升平台的可靠性、产量和经济性。

2.3 佐剂系统

重组蛋白抗原因其高度纯化的特性，通常需要借助佐剂以增强并调控免疫应答。佐剂是疫苗中除抗原之外的重要功能组分，其核心作用在于增强抗原呈递细胞的激活，进而促进抗原呈递信号和共刺激信号的产生，从而有效诱导并增强机体的特异性免疫应答。

目前已上市且应用较广的佐剂包括铝佐剂、MF59、AS01、AS03、AS04及CpCODN1018等。铝佐剂因其良好的安全性成为首个被广泛用于人用疫苗中的佐剂，主要诱导Th2型体液免疫应答。MF59和AS03为含角鲨烯类乳状体佐剂，其中MF59可激活注射部位巨噬细胞分泌趋化因子、招募免疫细胞转化为呈递细胞等促进抗原摄取及呈递，诱导相对平衡的Th1/Th2免疫反应；AS03含α-生育酚，促进细胞因子释放。AS04中单磷酰脂A增强Th1反应，铝佐剂延缓抗原释放。AS01结合了3-O-酰基-4^，-单磷酰脂A与皂树皂苷(quilaja saponin21，QS-21)，能强效诱导Th1型免疫与细胞毒性T淋巴细胞(cyto-toxic T lymphocyte，CTL)反应。CpCODN1018特异性激活TLR9，增强Th1细胞和CTL应答。

以部分类别佐剂关键原材料为例，我国已有开发者可自主采用明尼苏达沙门氏菌R595生产制备3-O-酰基-4^，-单磷酰脂A以及采用皂树皮原材料生产制备QS-21，并已开发相关佐剂，应用于带状疱疹疫苗以及RSV疫苗等候选疫苗的临床试验研究中。在自主佐剂开发方面，国内已有含角鲨烯类乳剂佐剂SCT-VA02B以及佐剂WCa01实现规模化生产，并已用于相关重组蛋白新冠疫苗中，已完成了Ⅲ期临床试验。此外，已有研究开发的具有自主知识产权的全新序列CpCODN佐剂用于临床试验品种，如带状疱疹疫苗。

此外，在新型佐剂开发方面，近年来基于PRRs通路的新型免疫刺激剂研究迅速发展^[9]。此类佐剂通过模拟病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)靶向TLRs，CLRs，NLRs，RLRs及cCAS-STINC通路，从而激活抗原呈递细胞成熟、诱导多种细胞因子分泌、推动免疫反应极化。例如：TLR3/7/9激动剂诱导I型干扰素分泌，增强Th1偏向免疫；CLR激动剂如β-葡聚糖可诱导Th17细胞分化；cCAS-STINC信号轴则通过干扰素和促炎因子连接先天与适应性免疫。此外，poly-I：C、咪唑喹啉、吡喃葡萄糖基脂质A及合成环二核苷酸等分子已在病毒性疾病和肿瘤疫苗中展现出显著的Th1型免疫增强效果和CD8⁺T细胞诱导能力。

尽管疫苗佐剂发展显示出良好的前景，监管机构对佐剂应用仍秉持谨慎原则，强调佐剂的应用须基于“获益-风险”的评估。佐剂的合理设计及应用须结合抗原类型、疫苗适应证、接种人群的生物学特征等多因素综合考量。未来，疫苗佐剂的开发将朝着作用机制明确、免疫调控精细化、递送与激活功能一体化方向发展，特别是在高效诱导细胞免疫、实现更确切的免疫调控及提升老年人群免疫反应等方面。同时可基于多组学技术与计算免疫学方法等深入解析佐剂-抗原-免疫系统相互作用机制，推动多靶点复合佐剂的设计。此外，自主生产制备佐剂关键原材料、开发新型佐剂等将成为产业化领域重要的关注及研究方向。

2.4 技术整合与平台演进：从案例看发展趋势

2.4.1 VLP平台的成功确立

乙肝疫苗以及HPV疫苗实现从研究到产业化上市，确立了VLP技术平台的有效性。乙肝疫苗通过HBsAg自组装成VLP，其免疫原性远高于单体蛋白。基于该技术，成功开发了多款乙肝疫苗上市。此外，基于HBsAg可自组装形成颗粒的特点，进一步拓展开发了相关纳米颗粒疫苗。例如：已上市的疟疾疫苗Mosquirix以及R21/Matrix-M均通过将HBsAg融合至抗原RTS片段形成颗粒形疫苗。也有部分基于乙肝核心抗原开发的其他疫苗进入临床试验阶段，如基于甲型流感的基质蛋白2胞外域融合至乙肝病毒核心抗原(hepatitis B core anti-gen，HBcAg)构建的重组甲流候选疫苗处于临床试验阶段^[10]。

2.4.2 基于真核表达系统的疫苗应急开发

新冠感染的爆发是对疫苗技术平台成熟度与响应速度的极限考验。重组蛋白疫苗在新冠疫苗自原始株到变异株的快速迭代开发与应用中占据了重要地位。WHO数据显示，截至2023年3月30日，全球共183个新冠疫苗处于临床试验阶段，其中蛋白疫苗占比最高(32%)。

目前已上市且使用较广泛的重组蛋白新冠疫苗主要包括3种，即采用全长S蛋白及昆虫表达系统结合新佐剂制备的纳米颗粒疫苗NVX-CoV2373^[11]、基于RBD结构域串联融合设计策略开发的变异株疫苗PHH-1V^[12]与原始株疫苗ZF2001^[13]。

除正式批准上市的新冠疫苗外，还有部分在新冠感染特殊背景下紧急使用的疫苗。以我国为例，在新冠疫苗紧急使用中，产品开发代次及临床紧急使用实际人数相对较多的技术路线品种为采用昆虫杆状病毒表达系统生产的三聚体疫苗以及采用CHO细胞表达系统生产的三聚体疫苗，两者均采用自主开发的油乳佐剂。前者开发包含单价、二价及三价疫苗，后者包括二价及四价疫苗。其中前者开发的疫苗WSK-V102C和单价疫苗WSK-V102D于2023年获紧急使用授权；后者开发的二价疫苗SCTV01C、四价疫苗SCTV01E^[14]以及SCTV01E-2已分别于2022和2023年获紧急使用授权。

上述疫苗抗原设计各具特点。其中NVX-CoV2373采用全长S蛋白，在S2亚基进行脯氨酸突变(K986P/V987P)，稳定预融合状态，确保其结构稳定性，对furin切割位点突变进一步维持预融合构象的完整性。抗原S蛋白三聚体通过疏水相互作用与中央的聚山梨酯80胶束结合，形成纳米颗粒，从而增强免疫识别。PHH-1V采用不同变异株RBD序列串联融合设计，实现免疫聚焦以及同一抗原展现不同变异株表位。ZF2001与PHH-1V设计策略相同，其中ZF2001抗原的设计基于开发者前期对中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)的抗原设计经验，从而得以在早期阶段快速推进疫苗的开发。WSK-V102(RBD-HR/trimer)^[15]采用免疫聚焦策略设计抗原集中于RBD结构域，抗原设计未引入新冠病毒S蛋白外的序列，仅采用病毒自身序列进行融合改造，基于氨基酸序列电荷特性形成自组装三聚体。SCTV01相比NVX-CoV2373，仅保留S蛋白的胞外结构域区，实现分泌性表达，并引入furin位点及2P突变以稳定构象，且基于天然聚体结构域实现三聚体形式。其中，基于NVX-CoV2373技术平台开发的后续代次新冠病毒变异株疫苗实现了上市疫苗的快速迭代开发。

以上代表性新冠病毒重组蛋白疫苗均为应急背景下的创新开发典型案例，融合了表达体系的建立及产业化应用、抗原设计以及新型佐剂开发等多项核心技术元素。

2.4.3 抗原结构设计突破与佐剂创新

RSV疫苗是基于结构生物学进行抗原理性设计的成功典范。已上市重组蛋白类RSV疫苗产品包括Arexvy以及Abrysvo，二者通过引入半胱氨酸残基形成二硫键，进行氨基酸突变填充疏水空腔，并融合引入折叠子结构域等抗原设计策略，构建了稳定的RSVF蛋白融合前构象。基于良好构象抗原设计的RSV疫苗，从根本上解决了该类疫苗开发中出现的疫苗增强性疾病(vaccine-enhanced disease，VED)效应问题。其中Abrysvo为二价疫苗，包含A型及B型毒株RSVF糖蛋白，且不同于Arexvy其未使用佐剂。该案例显示，良好的抗原设计可实现相对高效的抗原性，无须佐剂也可开发为满足临床需求的重组蛋白疫苗，并且实现了降低生产成本，同时拓宽其适应证(如孕妇)。

抗原设计突破的另一个典型案例为基孔肯雅病毒疫苗Vimkunya^[16]，该产品于2025年获美国FDA批准上市，该疫苗采用病毒本身的多种蛋白构建为自组装的VLP结构抗原，包括衣壳蛋白以及包膜蛋白E1和E2，不同于HPV疫苗的VLP单一抗原模式。该疫苗可诱导产生持久性的高水平中和抗体，且具备相对良好的安全性。

佐剂驱动的重组蛋白疫苗研究突破案例方面，较为典型的代表性品种是带状疱疹疫苗Shingrix，保护效力远高于首个上市的减毒疫苗Zostavax，其未引入特殊考虑的抗原设计，较高的保护效力极大程度上归因于AS01B佐剂系统的使用，凸显了在疫苗开发中基于免疫机制的精确佐剂选择及应用的关键价值。以重组乙肝疫苗Heplisav-B为例，通过添加CpC1018佐剂，解决了传统乙肝疫苗免疫效果不佳的痛点，同时减少接种针次，相较于Engerix-B起到显著增效的作用^[17]。

2.4.4 我国重组蛋白疫苗的申报现状与趋势^[18]

以我国已进入申报阶段的重组蛋白疫苗为例，近10年期间，重组蛋白疫苗申报方面绝大多数仍为临床试验申请，上市申请占比较小，符合创新疫苗研发周期长的行业规律，整体申报数量自2020年起呈增长趋势。目前已有HPV二价疫苗及其迭代的九价疫苗上市以及在新冠病毒感染期间获批上市的创新重组新冠病毒蛋白疫苗(CHO细胞)。

目前处于临床申报或者临床试验阶段的疫苗中，从开发角度而言，包括针对已采用传统技术路线上市相同病原体疫苗的开发个例(如重组肠道病毒疫苗、肺炎球菌蛋白疫苗、重组破伤风疫苗、重组脊髓灰质炎疫苗以及重组流感疫苗等)。从整体申报层面分析，HPV疫苗和带状疱疹疫苗是主导品种，二者合计占比接近45%，也是仅有的进入上市审批阶段的品种，其中HPV疫苗开发趋于更高价次方向。RSV疫苗与诺如病毒疫苗作为新兴领域紧随其后，针对这2种品类的疫苗申报近年快速增加，预期可能成为继HPV和带状疱疹疫苗之后的下一个研究增长点。其中，诺如病毒疫苗较为特殊，全球尚无针对该病原体的疫苗获批上市，针对该病原体疫苗的研究进展相对较快，且整体上以重组蛋白疫苗为主。目前已进入临床试验的诺如病毒疫苗表达系统包括汉逊酵母、毕赤酵母等，型别选择不尽相同，覆盖二价、四价及六价，处于不同临床试验阶段，其中进展较快的为我国开发的候选疫苗，已进入Ⅲ期临床试验阶段。

目前重组蛋白疫苗开发应用的表达系统采用汉逊酵母、毕赤酵母、大肠埃希菌、昆虫杆状病毒以及CHO细胞等。其中CHO细胞表达系统的应用以及新佐剂探索研究方面主要集中于带状疱疹以及RSV疫苗。

目前我国行业的研发管线正从HPV、带状疱疹等成熟的病原体靶向抗原向诺如病毒等全球尚无疫苗或急需创新方案的病原体拓展，展示了疫苗工艺技术的升级换代，既避免了同质化竞争也满足了临床需求。整体发展趋势上，重组蛋白疫苗的创新性开发须基于技术驱动，通过将抗原、表达系统、佐剂技术等有效整合为经过验证、可快速响应的平台成为重要方向。如何进行新靶点的拓展及差异化竞争，已成为开发者首要思考与解决的问题。

3.1 广谱疫苗开发

针对快速变异病原体，广谱性疫苗作为一大开发方向，通常策略为基于保守性蛋白进行开发。以流感病毒为例，广谱性流感疫苗设计核心为靶向保守抗原。血凝素(hemagglutinin，HA)相对保守的茎部、M2蛋白胞外域诱导抗体依赖细胞毒性(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)效应、核蛋白(nucleoprotein，NP)诱导细胞免疫以及神经氨酸酶(neuraminidase，NA)酶活性中心在A/B型流感中的高度保守性，均作为通用性流感疫苗开发靶点选择的重要考虑因素。设计策略方面，主要包括形成VLP^[19]或颗粒疫苗^[20]以及对抗原进行设计与修饰等。例如：采用保守的茎部替换头部形成嵌合HA。通过对HA头部进行高糖基化修饰，遮蔽HA头部的抗原表位，使免疫系统更多关注HA茎部等保守区域。目前已有多款通用疫苗进入I/Ⅱ期临床研究，如嵌合HA疫苗^[21]以及保守的线性表位候选疫苗Multimeric-001^[22]等。

3.2 非传统免疫途径的应用

疫苗接种途径除肌肉注射外，还包括3种主要的非传统途径可供研究与应用，即口服接种、经皮接种和鼻内接种。采用非传统接种途径可提高接种灵活性以及受种者依从性，从而提高接种率。

口服免疫途径可在体内引发广泛的保护性免疫反应，但其配方必须防止其在胃肠道中降解，且需要确保仍可激发有效免疫反应。已有典型案例为已上市的重组B亚单位/菌体霍乱疫苗(肠溶胶囊)。

相比皮下及肌肉注射途径，通过皮肤接种的疫苗可降低给药剂量同时产生强烈的免疫反应。通过鼻内接种的疫苗，可诱导产生黏膜IgA抗体和肺组织驻留记忆T细胞(lung tissue-resident memory T cells，TRM)，从而实现在病原体入侵部位提供良好防护。近年来鼻腔黏膜疫苗成为疫苗开发战略性前沿方向，鼻喷接种方式相比注射制剂具备较小侵入性并可实现自我管理，有利于规模化接种。以基于新冠病毒疫苗的鼻腔代表性疫苗研究为例，采用不同构建策略并处于不同研究阶段：伊朗于2021年正式批准上市了一款鼻喷新冠病毒蛋白疫苗RaziCovPars^[23]，该疫苗包含S蛋白单体形式及三聚体形式，含水包油佐剂RAS-01。古巴的新冠病毒RBD融合HBV核衣壳抗原构建的鼻腔给药蛋白候选苗CICB-669已处于I/Ⅱ期临床试验。另一项由ACM生物实验室(ACM Biolabs)研发的ACM-001疫苗^[24]将新冠病毒S蛋白与CpC佐剂共同封装于人工细胞膜中制备，目前正处于评估阶段。Lei等^[25]采用含MF59样佐剂RBDXBB-1-5-HR疫苗进行小鼠鼻腔免疫研究，研究结果显示增强了针对JN-1和XBB谱系变体的交叉中和活性，可诱导稳定的呼吸道细胞免疫应答，且可有效预防呼吸道EC-5-1变种攻击等。Hong等^[26]基于三聚体蛋白及腺病毒载体协同增效策略进行了一款鼻喷新冠病毒候选疫苗的临床前研究，对其免疫机制、体液及细胞免疫应答等进行了评估，并提供部分人体试验数据，研究显示可诱导产生较为显著的细胞免疫以及体液免疫应答(包括IgC及IgA)。

监管科学的创新旨在促进未满足临床需求的疫苗加速创新开发与可及性。如何有效利用技术路线及特定疫苗研究平台积累的数据，在特定前提条件下通过一定程度的简化研究满足审批要求，从而实现监管的灵活性及科学性，已成为科学监管的一项重要研究主题。近年来，全球监管机构正积极探索研究建立规范的平台技术应用法规及程序。应用平台技术可在特定前提条件下实现药学研究及验证的简化、非临床及临床研究的减免以及通过交叉索引简化申报资料等，从而促进疫苗的快速开发及抗原及时更新。美国FDA于2024年5月发布《药物开发平台技术认定》指南草案，明确了平台技术的定义、认定范围、申请流程和框架性要求等^[27]。

平台技术概念自埃博拉疫情后提出，逐步被国际监管指南采纳(如ICH、WHO、欧洲EMA、美国FDA等)。欧洲EMA于2022年在兽用疫苗领域引入平台技术主文件(vaccine platform technology mas-terfile，vPTMF)，并计划拓展至人用药领域^[28]。WHO多次在技术指南中明确平台技术可减免部分研究(如药学、非临床及临床研究)。我国已在病毒清除验证、临床试验期间变更、应急疫苗审评等方面引入平台技术理念。

平台技术加速了新冠病毒疫苗的研发。基于平台技术，国际监管机构允许减免部分药学、非临床或临床研究，使用真实世界证据支持免疫桥接策略，简化新冠病毒变异株疫苗开发与审批。我国通过平台技术策略在应急审批特定场景中的应用，为未来应对新发传染病提供了实践经验。以新冠病毒变异株疫苗迭代开发技术要求为例，对于基于已获准临床研究的原型株疫苗/一代疫苗开发的迭代疫苗，药学研究可进行部分简化；对于一代疫苗已完成Ⅱ期临床试验的，迭代疫苗非临床研究可进行部分简化；对于一代疫苗已完成Ⅲ期临床试验的，迭代疫苗后续临床研究可酌情减免等。

平台技术策略应用于重组蛋白疫苗开发及审批中的典型案例为Novavax公司的新冠病毒疫苗Nuv-axovid系列。该平台以重组纳米颗粒蛋白技术为核心，基于昆虫杆状病毒表达系统，通过表达新冠病毒刺突蛋白并添加佐剂Matrix-M，构建稳定、可扩展的疫苗研发与生产体系。其原型株疫苗NVX-CoV-2373(为单价、原始株)于2021-2022年间陆续获得欧洲EMA、WHO、英国药品和健康产品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)、日本药品医疗器械管理局(Pharmaceuticals and Medi-cal Devices Agency，PMDA)和美国FDA的紧急使用授权或附条件批准。其研发遵循传统路径，开展了大规模Ⅲ期临床保护效力试验以证明疫苗的安全性和有效性。针对变异株疫苗的开发，Novavax公司基于同一平台快速开发了系列候选疫苗。以针对XBB-1-5和JN-1变异株的迭代疫苗NVX-CoV-2601及NVX-CoV-2795为例，NVX-CoV-2601仅开展免疫原性桥接试验(NCT05975060，样本量约660例)，分为既往接种mRNA疫苗受试者和未接种者两组，第二组抗体应答不劣于第一组^[29]。基于此项临床试验免疫桥接数据和历史数据，于2023年10月获得美国FDA批准上市。NVX-CoV-2795仅开展小样本免疫原性试验(NCT06409663，约60例)，监测接种后28d内的不良事件发生率及针对变异株的中和抗体滴度^[30]，于2024年8月获美国FDA批准上市。

Novavax公司通过基于既定平台的新冠病毒疫苗的快速迭代，显著缩短研发周期，是平台技术应用于重组蛋白疫苗的成功实践。其经验也为我国重组蛋白疫苗平台建设与监管提供了重要参考，尤其在应对未来新发突发传染病和病毒快速变异中具有重要战略价值。

本文系统梳理了重组蛋白疫苗从抗原设计、表达系统、佐剂创新到产业化应用的全链条关键技术进展并对重点案例进行了详细分析。在技术核心层面，抗原设计已从早期的天然蛋白表达演进至基于结构生物学的理性设计，并已进展至AI驱动的生成式设计新阶段。表达系统呈现出多元化与平台化发展趋势，其中CHO系统应用与开发日益广泛，昆虫细胞-杆状病毒系统在应对快速变异病原体(如流感病毒、新冠病毒)与灵活的监管策略相结合方面展现了快速响应能力。佐剂系统在创新重组蛋白疫苗中发挥重要作用，新型佐剂的开发趋向于机制更为明确的新型免疫刺激剂，并通过靶向天然免疫受体实现对免疫应答类型更精确的调控。

重组蛋白疫苗技术将继续朝多个前沿方向发展。AI与计算生物学将进一步实现深度融合，AI不仅用于表位预测和结构解析，更将贯穿于抗原的生成式设计、佐剂-抗原协同作用的优化以及免疫应答预测的全过程，加速疫苗的理性设计。佐剂的开发将更加注重基于基础科学研究明确作用机制，并向能够共递送抗原、实现特定免疫极化等方向发展，特别是在改善老年人以及免疫低下等特殊人群免疫应答方面。针对流感病毒、冠状病毒等快速变异病原体，通过靶向保守表位、设计嵌合抗原、应用纳米颗粒展示等策略，开发具有更广泛保护范围的广谱性疫苗将成为应对病原体变异的重要探索方向。关于免疫方式，非肌肉注射途径特别是鼻内接种等黏膜免疫路线对于阻断呼吸道病毒传播具有重要意义。研究开发可抵抗黏膜环境降解、高效诱导黏膜免疫的递送系统和配方尤为关键。新冠疫苗的应急审批为基于平台技术的监管科学积累了宝贵经验。未来，推动平台技术的法规化与标准化，建立基于平台数据的简化审批路径，将进一步促进提升疫苗应对新发突发传染病的研发与上市效率。

综上所述，重组蛋白疫苗技术开发与创新将得益于基础生物学、计算科学和材料科学等多学科的交叉融合应用。通过多学科交叉与技术平台的持续整合，该技术路线有望在未来传染病防控、肿瘤治疗乃至其他疾病防治领域发挥更加关键的作用。