项目文章Cell Metab | 为何胖人抗癌更高效？上交大陈豪燕、洪洁团队揭秘：肠菌代谢物FAD驱动“脂肪-免疫”轴，解锁ICB治疗增效关键
2026-02-26
中科新生命
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免疫检查点阻断（ICB）疗法的临床响应率存在显著个体差异。近年观察到“肥胖悖论”现象，即肥胖癌症患者的ICB疗效可能更优，但其机制尚未阐明。肠道微生物群与宿主代谢（尤其是脂肪组织的代谢物分泌）均能调控免疫并影响ICB疗效。然而，两者在肥胖背景下如何协同作用以增强免疫治疗应答，仍有待揭示。
2026年1月，上海交通大学陈豪燕、洪洁，中国医科大学尹燕，复旦大学刘凤林共同通讯在Cell Metabolism（IF 30.9）杂志在线发表了题为“Microbial metabolite FAD mobilizes adipocyte lipid remodeling to enhance cancer immunotherapy efficacy” 的研究论文，研究确定了“微生物群-脂肪轴”调节肥胖症中的ICB功效。肥胖富集的产核黄素菌群通过分泌黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），激活脂肪酸去饱和酶2（FADS2）介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）合成，进而增强抗肿瘤免疫，为优化免疫治疗提供了新思路。中科新生命为该研究提供了高通量靶向代谢组检测服务。
研究材料
人（粪便、血清、肿瘤组织）
模型小鼠（粪便、血清、肿瘤组织、肠系膜脂肪组织）
细胞（小鼠结肠癌细胞、小鼠黑色素瘤细胞、小鼠胚胎成纤维细胞）
Lachnospiraceae bacterium菌
研究步骤
步骤1：临床发现——肥胖是多个癌症类型中ICB疗效的独立有利因素；
步骤2：菌群鉴定——肥胖应答者肠道内富集五种具有核黄素/FAD合成能力的共生菌；
步骤3：功能验证——粪菌移植、活菌或代谢物FAD均可重现肥胖相关的ICB疗效增强；
步骤4：免疫机制——FAD促使肿瘤微环境中细胞毒性CD8⁺ T细胞比例与功能显著提升；
步骤5：代谢机制——FAD通过激活脂肪细胞FADS2，驱动DHA等PUFA合成，以非肥胖依赖方式增强CD8⁺ T细胞功能；
步骤6：转化验证——临床数据证实，患者血清DHA水平与肿瘤CD8⁺ T细胞浸润及细胞毒性正相关。
图1 机理图
研究结果
1.肠道微生物群有助于提高肥胖癌症患者的 ICB 疗效
通过对5,093例泛癌种患者的分析及动物模型验证，发现高体重指数（BMI）是ICB疗效的独立有利预后因素：BMI ≥ 25 的患者总生存期显著延长（P<0.0001），且ICB应答率随BMI升高而增加（21.8%→43.3%）。该结论在多个独立临床队列（Chowell、Derosa）中得到验证。饮食诱导肥胖（DIO）小鼠与正常对照小鼠的肠道菌群β多样性存在显著差异。并且，抗生素预处理可完全消除肥胖小鼠的ICB疗效优势。证明肠道菌群是肥胖改善癌症免疫治疗效果的关键介导因素。
图2 肠道微生物群参与改善肥胖癌症患者的 ICB 疗效
2. 特定的肥胖相关微生物群促进肥胖小鼠的 ICB 反应性
通过LEfSe分析在BMI≥25的ICB治疗前患者中发现Eubacteriaceae与Enterobacteriaceae等菌科富集。进一步筛选出六种在肥胖应答者中特异性富集的菌种，且在独立队列中验证了其中五种菌的稳健富集。动物实验证实，移植高丰度菌群或单一定植关键菌Lachnospiraceae bacterium可显著增强DIO小鼠对anti-PD-1的治疗反应。
图3 特定肥胖相关微生物群促进 DIO 小鼠的 ICB 反应性
3.微生物 FAD 生物合成参与提高肥胖个体的 ICB 功效
通过GRSA（广义报告基因评分）分析，发现BMI≥25组中代谢相关微生物通路显著上调。并通过条件培养基实验证实Lachnospiraceae bacterium的疗效主要由分泌型代谢产物介导，而非活菌本身。在富集的代谢通路中，"辅因子代谢"通路在应答者中最为显著，高通量靶向代谢组学检测显示仅FAD在肥胖应答者粪便（175例样本）中特异性升高。机制上，五种关键菌株协同贡献核黄素合成通路及其KEGG同源基因（ribBA、ribD、ribH、ribE、ribF），这些基因在BMI≥25应答者中显著富集。动物实验表明，单独或联合使用FAD可显著抑制ABX预处理DIO小鼠肿瘤生长，证明微生物来源的FAD是驱动肥胖相关ICB疗效增强的关键效应分子。
图4 微生物 FAD 生物合成参与提高肥胖个体的 ICB 功效
4.微生物代谢物 FAD 增强 ICB 反应性并强化肥胖小鼠 CD8+ T 细胞的细胞毒性程序
单细胞测序与流式分析证实，移植高丰度肥胖菌群或施用关键菌代谢产物FAD，均可显著提升肿瘤浸润CD8⁺ T细胞比例与功能。实验组中CD8⁺ T细胞毒性亚群扩增，Ifng、Gzmk等基因表达上调，IFN-γ⁺细胞比例升高，而MHC-II⁺巨噬细胞未见变化。关键功能验证显示，CD8⁺ T细胞耗竭可完全消除FAD的抗肿瘤效应。证明，FAD通过特异性增强肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的细胞毒性功能，而非依赖巨噬细胞重编程，从而增敏免疫检查点阻断疗效。
图5 微生物代谢物 FAD增强 ICB 反应性并强化肥胖小鼠 CD8 + T 细胞的细胞毒性功能
5.肠系膜脂肪细胞 PUFA 合成介导肥胖小鼠中微生物代谢物驱动的 ICB 反应性
FAD增强ICB疗效具有肥胖依赖性。高通量靶向代谢组学检测血清显示，“不饱和脂肪酸生物合成”通路在联合治疗组中显著富集。脂肪细胞被鉴定为该通路主要活性细胞，FAD可激活3T3-L1脂肪细胞的该通路。FMT-high或FAD处理均可重塑脂肪细胞脂肪酸组成，显著提升PUFA比例。随机森林分析鉴定出关键PUFA——DHA（c22:6n3），且FADS2在相应组别中表达显著上调。FADS2介导的DHA、GLA和EPA水平随之升高。FADS2抑制剂可降低PUFA水平，并完全消除FAD的ICB增敏效应及肿瘤浸润IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞的增加。揭示了“微生物FAD-脂肪细胞FADS2-PUFA合成-CD8⁺ T细胞功能”代谢免疫调控轴。
图6 肠系膜脂肪细胞 PUFA 合成介导肥胖小鼠中微生物代谢物驱动的 ICB 反应性
6.DHA 增强 CD8+T 细胞的细胞毒性程序并促进瘦型个体的 ICB 功效
在MC38荷瘤小鼠模型中，清除肠道菌群的瘦型小鼠单独使用DHA对肿瘤生长无显著影响，但DHA联合anti-PD-1治疗显著抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤重量，并增加了肿瘤浸润IFN-γ+ CD8+ T细胞的比例，表明DHA通过增强CD8+ T细胞的细胞毒性功能来促进抗肿瘤免疫。临床队列分析中，发现血清DHA水平与肿瘤内CD8+ T细胞浸润比例呈最强的特异性正相关。单细胞测序分析进一步揭示，在10例胃癌患者中，高血清DHA水平促进了T细胞向更具细胞毒性的CD8+ T(C4)亚群分化，并在T细胞介导的细胞毒性、免疫正向调控及抗肿瘤免疫应答等通路评分上显著高于低DHA组。
图7 DHA增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性程序并促进瘦型个体的 ICB功效
总结
该研究系统揭示了"肠道微生物-脂肪组织-免疫"轴在调控癌症ICB疗效中的关键作用，阐明了肥胖改善ICB应答的代谢机制，并提出了基于微生物代谢物的干预新策略。
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