Cell Metab | 从人群发现到机制验证！西湖大学联合中山大学千人队列构建肠菌蛋白图谱并揭示代谢疾病与衰老新靶点！
2026-04-14
中科新生命
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人类肠道微生物群深刻地影响着宿主的生理、代谢和免疫功能。尽管二代测序技术的进步彻底改变了我们对肠道微生物与年龄、性别、饮食和健康状况等宿主因素之间关系的理解，但大多数研究依赖于DNA或RNA测序，这揭示的是遗传潜力而非功能活性。
宏蛋白质组学已成为探索微生物组功能多样性的有力工具，因为蛋白质直接控制细胞功能。目前，宏蛋白质组学已成功应用于炎症性肠病、糖尿病、肥胖和多种癌症的研究中，但人类肠道菌群在庞大人群中的蛋白质水平功能及其与宿主因子的关联，至今尚待探索。
2026年3月13日，西湖大学医学院联合中山大学团队在Cell Metabolism（IF=30.9）发表题为“Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging”的研究成果， 通过对近2000份粪便样本开展大规模宏蛋白质组学分析，系统揭示了肠道菌群蛋白质功能与衰老、代谢疾病（特别是2型糖尿病）及药物干预的紧密关联。研究不仅鉴定了疾病中菌群功能的一致紊乱模式，还通过实验证实抗糖尿病药物可促进巨球型菌生长，其通过产生丁酸盐来帮助调节血糖，为靶向肠道菌群的代谢病治疗提供了新靶点。
研究材料
1、GNHS队列（主要研究队列）
1399名中老年参与者（40-75岁），来自中国广州市城区，共收集1,967份粪便样本（其中568名个体有纵向随访样本，中位间隔3.2年），同时收集了50项临床和问卷相关的表型数据（生活方式、人口学、饮食、生化指标、人体测量学、代谢疾病、用药史、抗生素使用史等）
2、FH队列（独立验证队列）
104名个体（52-83岁），来自中国广东省，用于验证GNHS队列中发现的2型糖尿病相关特征
技术路线
步骤1：建立大规模队列（GNHS队列）的高质量宏蛋白质组学数据；
步骤2：宏蛋白质组学数据与表型的关联，绘制肠道菌群功能图谱；
步骤3：聚焦三大科学问题，菌群功能与衰老、代谢疾病、药物影响的关联；
步骤4：深入机制研究，以T2D为例，识别出T2D关键菌群（巨球型菌）与功能模块；
步骤5：实验验证，体内外实验证实巨球型菌通过提高丁酸盐水平参与葡萄糖稳态调节。
研究结果
1. GNHS队列的宏蛋白质组学分析
该研究对来自广州营养与健康研究（GNHS）队列的1399名中老年参与者的1967份粪便样本进行宏蛋白质组学分析。总共鉴定出92082个微生物蛋白质组、1456个人类蛋白质，并涵盖了46个门、325个属、456个物种以及及2973个KO功能通路。基于此数据，研究定义了肠道菌群的核心蛋白质组。
图1 GNHS队列的宏蛋白质组学分析工作流程和质量控制
2. 宏蛋白质组学数据与表型的关联
研究人员进一步分析了49个宿主临床表型与宏蛋白质组的关联。结果显示，2型糖尿病（T2D）治疗药物、血甘油三酯水平、粪便性状（Bristol评分）、饮茶习惯是与肠道菌群宏蛋白质组数据显著性关联的五种因素。研究发现，微生物蛋白则对药物使用和代谢紊乱表现出更强的响应。
图2 宿主因素与宏蛋白质组特征之间的关联
3. 宏蛋白质组学数据与衰老的关联
此外，研究人员共识别出773个与年龄显著相关的宏蛋白质组特征，并通过纵向分析验证了其中161个核心衰老相关特征。随着年龄的增长，菌群的核心代谢功能经历了深度重构。在分类水平上，芽孢杆菌门的考拉杆菌属丰度随年龄增长而下降。功能上，衰老与DNA加工、代谢利用和离子转运相关的KO功能下降有关，而与应激反应和能量代谢相关的蛋白质则随年龄增加。通路富集分析显示，衰老相关微生物功能显著改变，涉及碳代谢、三羧酸循环、丙酸代谢等。
图3 与衰老相关的宏蛋白质组特征
4. 代谢疾病共有的宏蛋白质组特征
接着，研究人员分析四种代谢疾病（2型糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征）后发现，在宿主层面，三种人类蛋白（A1AG1、GAA、CKMT）在所有代谢疾病中均呈正相关。在微生物层面，多种微生物类群在代谢疾病中显著减少。功能上，与碳代谢、磷酸戊糖途径、氨基酸生物合成等相关的微生物KO功能普遍呈负相关，总体呈现 “应激上调、有益下调” 的特征模式。
图4 代谢疾病共有的宏蛋白质组特征
5. 代谢疾病中与药物相关的宏蛋白质组特征
通过比较非疾病组、未治疗疾病组和治疗疾病组，共识别出43034个与糖尿病、高血压和血脂异常药物相关的特征。在2型糖尿病中，多种有益菌的蛋白质在未治疗组中显著改变，而在治疗组中这种关联被减弱或逆转。在人类蛋白方面，肌球蛋白、核糖体蛋白、细胞色素c亚基和免疫球蛋白等也显示出疾病特异性的药物关联模式，提示治疗可能部分通过纠正这些蛋白质水平的异常来发挥疗效。
图5 代谢疾病中与药物相关的宏蛋白质组特征
6. 与2型糖尿病相关的微生物功能
研究人员针对2型糖尿病的深度分析，在GNHS队列中识别出2219个与2型糖尿病相关的特征，涉及33个物种。这些物种形成3个不同的微生物群落簇：簇1的蛋白质与2型糖尿病主要呈负相关；簇2的蛋白质（参与氨基酸和碳水化合物代谢）与2型糖尿病正相关；簇3的蛋白质（参与能量和脂质代谢）也与2型糖尿病正相关。
在一个独立FH队列中验证了簇2和簇3的特征。这种基于蛋白表达水平的功能分群，不仅界定了不同菌群在病理过程中的功能分工，更阐明了微生物群如何通过代谢重塑参与宿主血糖稳态的失衡。共现网络分析显示，巨球型菌是一个核心菌种，其上调的蛋白质系统性地组织成互联的功能模块，包括乳酸利用模块、丁酸生产模块和厌氧能量偶联模块。
图6 2型糖尿病的宏蛋白质组功能见解
7. 巨球型菌通过提高丁酸盐水平参与葡萄糖稳态调节
前面通过整合独立队列验证与机器学习模型，研究人员最终锁定了2型糖尿病中的关键物种—巨型球菌。研究发现，巨球型菌在2型糖尿病患者中的检出率和丰度均显著升高，且其丰度在用药糖尿病患者中呈阶梯式增加，提示抗糖尿病药物可能驱动其富集。宏蛋白质组数据显示，该菌涉及乳酸利用、丁酸产生的关键蛋白在糖尿病背景下显著上调。体外实验证实，二甲双胍和阿卡波糖能直接促进巨球型菌的生长。在高脂饮食的无菌小鼠模型中，灌胃巨球型菌可显著降低空腹血糖，并提高肠道丁酸盐水平。综合宏蛋白质组学、体外培养和小鼠实验，该研究提出了一个潜在机制轴：抗糖尿病药物促进巨球型菌生长，进而增强肠道丁酸产生，有助于维持葡萄糖稳态。
图7 巨球型菌的生物学功能
总结
该研究从大规模人群数据出发，利用宏蛋白质组学技术，描述菌群功能图谱，关联宿主表型，预测关键菌种和功能，最后通过体外和动物实验验证因果机制，形成完整的“人群发现-机制验证”研究闭环。
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