Circulation（IF 38.7）| 静脉血栓早筛新突破！纵向队列研究发现15种新型血浆蛋白预测标志物，可防“栓”于未然！
2026-05-21
中科新生命
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静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是一种常见的心血管疾病，但其病因尚不完全明确。虽然止血因子被认为是VTE的因果风险因素，但一些非止血途径，如炎症系统，也发挥作用。
2026年2月16日，明尼苏达大学公共卫生学院Aaron R Folsom团队在Circulation（IF=38.7）发表题为“Novel Plasma Proteomic Markers and Risk of Venous Thromboembolism”的研究成果。研究通过大规模Somascan蛋白质组学分析，在20,737名参与者中识别出23种与静脉血栓栓塞风险相关的血浆蛋白，其中15种为新发现的标志物，并揭示了细胞外基质调节、免疫与血管衰老等新的生物学通路。此外，孟德尔随机化分析进一步提示TIMD4、TIMP4和CST3可能与VTE存在因果关联。
技术路线
步骤1：纳入一项在4个社区为基础的纵向队列（ARIC研究、CHS、MESA和HUNT研究），开展的大型VTE蛋白质组学研究，共包含20737名参与者，最长随访10至29年，期间识别出1371例非癌症相关的首次静脉血栓栓塞事件。
步骤2：使用基于适配体的SomaScan技术检测基线血浆中约5000至7000种蛋白的水平，并分析了这些蛋白生物标志物与1300多例非癌症所致首次VTE事件之间的前瞻性关联。
步骤3：在UKB研究的39097名参与者中的783例非癌症首次VTE中，利用Olink蛋白质组学平台对上述4个队列中识别的主要VTE相关蛋白进行了外部重复验证。
步骤4：采用Cox比例风险回归模型评估每种蛋白生物标志物与VTE风险的关联。此外，利用已发表的大规模全基因组关联研究数据，研究团队还进行了孟德尔随机化分析，以评估所识别蛋白与VTE风险之间可能的因果关联。
步骤5：进行通路分析，以阐明由所识别蛋白富集的生物学通路和分子网络。
纳入人群
表1 主要VTE蛋白质组学分析中各研究参与者的基线特征及首次非癌症VTE事件数
研究结果
1. VTE蛋白质组学分析发现
在ARIC、CHS和MESA三个队列的发现性荟萃分析中，有67种蛋白超过错误发现率校正阈值，其中51种为既往未报道的新蛋白。在这67种蛋白中，有23种在HUNT队列中以方向一致且未校正P<0.05的标准得到重复。这23种蛋白中有15种是首次被报道与VTE风险相关，其中TAGLN、SVEP1和TIMP4这3种白在HUNT重复中通过了更严格的单侧Bonferroni校正阈值。
图1 火山图显示了在ARIC、CHS、MESA和HUNT研究的荟萃分析中，对数蛋白质水平与首次非癌症相关静脉血栓栓塞发生风险的关联。
表2 发现性荟萃分析中超过FDR校正P<0.05且在HUNT中以P<0.05重复的蛋白质适配体
2. UKB队列重复结果
在23种HUNT重复成功的蛋白中，有16种在UKB的Olink检测平台可用，其中11种在Bonferroni校正后在UKB研究中获得重复，另有3种在未校正P<0.05水平上达到名义显著性。
进一步校正FVIII的分析：对23种主要蛋白额外校正FVIII后，VWF、ABO和PCDHGA10的关联不再显著，其余20种蛋白的关联无明显变化，仅GDF15、RNASE1和SVEP1的效应量轻微减弱（HR变化3%-5%）。
3. 模型拟合改善评估
在ARIC、CHS和MESA中，将23种主要蛋白加入传统风险因素模型后，C-index有所提高。在UKB研究中，加入其中16种可用蛋白也使C-index显著提高了0.042。
图2 森林图显示了按研究分层的6种主要VTE蛋白（不包括已知的VTE蛋白FVIII、VWF、ABO和FIX）每增加1个SD的log2蛋白质水平与首次非癌症VTE风险的风险比及其95%置信区间。
表3 在ARIC、CHS、MESA和UKB研究中，在传统风险因素基础上加入主要VTE蛋白后模型拟合度的改善情况（以C-index衡量）
4. 孟德尔随机化分析结果
对23种蛋白中有可用cis-pQTL数据的16种进行MR分析，发现TIMD4与VTE风险存在显著的可能因果关联（Bonferroni校正后P<0.05），CST3和TIMP4显示提示性证据（未校正P<0.05）。值得注意的是，TIMD4和TIMP4的MR分析关联方向与蛋白质组学分析方向相反，而CST3的方向一致。
表4 蛋白与VTE之间在cis-pQTL孟德尔随机化分析中的显著及提示性关联
5. 通路分析结果
以4个队列荟萃分析中FDR校正P<0.05的90种蛋白作为VTE相关蛋白，通路分析发现了一个既往未报道的VTE相关通路（IGFBP调控IGF转运与摄取），并确认了3个已知通路。
图3 通过Ingenuity Pathway Analysis识别出的生物学通路，这些通路达到了Benjamini-Hochberg校正的单侧P值阈值（P<0.05）的统计学显著性。
6. 与Olink平台的比较
在19种非既往已知的VTE相关蛋白中，有13种在Olink Explore HT面板上可用，其中11种与SomaScan测量的相关性较强（Spearman r：0.73-0.92）。
总结
该研究识别出多个新的血浆蛋白与VTE相关，这些蛋白反映了既定VTE病理生理学之外的生物学过程，包括细胞外基质调节、免疫、免疫-血管内皮相互作用以及血管衰老。这些发现可能为改善VTE风险分层、预防或治疗提供新的可干预靶点。
Tang W, Li A, Austin TR, Brækkan SK, et al. Novel Plasma Proteomic Markers and Risk of Venous Thromboembolism. Circulation. 2026 Mar 17;153(11):810-825. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074493. Epub 2026 Feb 16. PMID: 41693575; PMCID: PMC12991346.
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