Nat Neurosci | 我们为何会犯困？中科院联合复旦大学、陆军军医大学解密困意积累开关：色胺-GPR139信号通路
2026-07-14
中科新生命
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睡眠压力是睡眠的驱动力，在生物觉醒期间积累，在睡眠期间消散。早期研究证明脑脊液成分包含睡眠稳态的信号分子，然而这些分子的身份以及产生和感知它们的神经机制仍然充满谜团。
2026年6月，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心张哲、穆宇团队联合复旦大学袁鹏团队、陆军军医大学胡志安团队在Nature Neuroscience杂志联合发表题为“Tryptamine from wake-active monoaminergic neurons regulates sleep homeostasis”的研究论文，发现由间脑和脑干分泌并释放的色胺可结合G蛋白偶联受体139 (GPR139)，增强下丘脑视前区神经元兴奋性从而促进睡眠，同时证实GPR139是一个可成药的干预靶点。
研究材料
C57BL/6J小鼠；巴马香猪
技术路线
步骤1：挖掘CSF中的睡眠相关分子；
步骤2：寻找睡眠信号分子TrpA的来源；
步骤3：挖掘TrpA的下游效应器；
步骤4：证实POA Gpr139神经元是睡眠压力的“解码器”；
步骤5：打通TrpA-GPR139通路的临床成药潜力。
研究结果
1. 脑脊液色胺水平追踪稳态睡眠压力
研究团队通过靶向代谢组学分析发现，6小时睡眠剥夺（SD）后小鼠脑脊液中色胺（TrpA）水平显著升高。在时间动力学层面，TrpA在觉醒期逐渐累积，在睡眠期逐渐消散，该节律在夜行性小鼠及昼行性小型猪中均独立于光暗周期存在，且与近期体力活动量正相关，排除了应激反应的干扰。功能验证显示，侧脑室注射TrpA可剂量依赖性延长非快速眼动睡眠时长，增加NREM片段持续时间及脑电图慢波活动，模拟了高睡眠压力下的生理表型。这表明TrpA是表征睡眠压力的关键体液信号分子。
图1 脑脊液TrpA水平动态追踪睡眠压力并直接诱导睡眠
2. 觉醒活跃的单胺能神经元在觉醒期释放色胺
为解析TrpA的来源，团队开发了一种高特异性、基因编码的比率型TrpA荧光传感器。在体光纤记录显示，蓝斑（LC，去甲肾上腺素能）、中缝背核（DR，5-羟色胺能）和腹侧被盖区（VTA，多巴胺能）等与觉醒相关单胺能神经元的轴突区域，在清醒期出现特征性的荧光快速下降（代表TrpA释放），该信号与觉醒强度指标正相关。光遗传学激活LC或DR神经元可显著提升脑脊液TrpA浓度，而表达破伤风毒素轻链（TeLC）阻断突触囊泡释放后，清醒相关的TrpA释放信号消失。此外，抑制TrpA合成限速酶AADC可阻断睡眠剥夺引起的TrpA升高。这证实单胺能神经元是脑内TrpA的主要来源，且其释放受神经元活动调控。
图2 觉醒活跃的单胺能神经元以活动依赖方式释放TrpA
图3 单胺能核中TrpA的产生是体内平衡睡眠反弹所必需的
3. 下丘脑视前区特定神经元表达介导色胺效应的GPR139
为寻找TrpA的下游效应器，研究团队结合即刻早期基因c-Fos表达和单细胞RNA测序，锁定下丘脑视前区（POA）的一个GABA能神经元簇。基于所有细胞每个基因表达水平与即刻早期基因表达水平的协方差，确定了GPR139是TrpA潜在的靶点，同时也是POA GABA能神经元的marker基因。分子对接实验显示，TrpA可直接结合GPR139的正构位点，形成氢键和π-π堆积相互作用。细胞钙动员实验证实TrpA能激活GPR139并引发细胞内钙流。在体药理实验表明，POA局部共注射Gq/11抑制剂或GIRK钾通道激活剂，可完全阻断TrpA的促睡眠效应。这揭示了TrpA通过激活POA区GPR139受体，进而调控下游信号通路促进睡眠的分子机制。
图4 下丘脑POA区GPR139是TrpA的功能受体
4. POA Gpr139神经元的兴奋性反映稳态睡眠压力
研究团队构建了Gpr139-Cre敲入小鼠，发现POA Gpr139神经元主要分布于腹外侧视前区（VLPO）。电生理记录显示，睡眠剥夺后该群神经元的动作电位阈值降低，在相同电流刺激下放电频率显著升高，外源TrpA灌流可复现此效应。在体光纤钙成像显示，POA Gpr139神经元在NREM睡眠期活性最高，清醒期最低；且其睡眠特异性活性随睡眠时长延长（睡眠压力消散）而逐渐下降。光遗传学操控实验进一步证实，激活POA Gpr139神经元促进NREM睡眠，而抑制则诱发觉醒。这从细胞层面证明POA Gpr139神经元是睡眠压力的“编码器”。
图5 POA Gpr139神经元兴奋性编码睡眠压力的消长
5. 增强TrpA-GPR139信号改善睡眠稳态
POA区特异性敲除Gpr139后，侧脑室注射TrpA不再诱导睡眠增加，睡眠剥夺后的稳态反弹消失，且基础睡眠结构呈现碎片化。药理实验显示，全身给予可穿透血脑屏障的GPR139小分子激动剂，可显著延长NREM睡眠时长并增加慢波活动，且该效应在POA Gpr139敲除小鼠中完全消失。人类遗传学分析进一步支持GPR139和AADC基因多态性与睡眠障碍风险相关。这部分研究不仅验证了该通路的生理必要性，也为开发靶向GPR139的新型失眠治疗药物提供了临床前依据。
图6 Gpr139信号控制稳态睡眠
小结
该研究首次明确了TrpA作为内源性睡眠压力分子的生理功能，填补了睡眠稳态调控中“体液信号”环节的空白。研究构建了一条完整的“单胺能神经元-TrpA-POA GPR139-睡眠”通路，解释了为何觉醒活动会产生困意。与传统的镇静类药物不同，靶向TrpA-GPR139信号旨在恢复正常的睡眠压力感知，有望成为治疗睡眠稳态失调相关失眠的新策略。
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