Cell Metab | 为何你是易胖体质？重庆医科大学团队揭秘母体维生素 B12 缺乏致后代肥胖的新机制，补充假长双歧杆菌或可解！
2026-08-05
中科新生命
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“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）假说日益受到关注，该假说认为早期生长发育中的不良因素持续影响后代的代谢编程，从而增加肥胖的风险。在这些因素中，母亲的营养状况和肠道菌群被认为在后代肥胖和代谢紊乱的发生发展中起着关键作用。
2026年7月21日，重庆医科大学陈承志、邱景富、许商成在Cell Metabolism（IF=37）上发表的题为“Maternal vitamin B12 deprivation exacerbates offspring obesity by reducing early-life colonization with Bifidobacterium pseudolongum”的研究论文发现，母体维生素 B12 缺乏会通过减少早期假长双歧杆菌的获取而导致后代肥胖，而恢复该细菌或乙酸盐的摄入则可通过 Ffar2-Ehhadh 轴逆转这种表型。
研究材料
母体维生素B12缺乏饮食小鼠模型
技术方法
粪便及肠道内容物16S rRNA测序、宏基因组测序；血清靶向短链脂肪酸代谢；脂肪组织转录组测序
技术路线
步骤1：母体维生素 B12 缺乏（VBD）导致子代饮食诱导性肥胖加剧；
步骤2：母体VBD改变母体和子代的肠道菌群；
步骤3：肠道菌群介导母体阴道分娩导致的不良表型；
步骤4：母体VBD损伤母鼠结肠组织，并降低假长双歧杆菌（B. pseudolongum）的定植；
步骤5：哺乳期假长双歧杆菌获取减少导致子代饮食诱导性肥胖（DIO）加剧；
步骤6：母乳可能是假长双歧杆菌母子传播的关键途径；
步骤7：假长双歧杆菌衍生的乙酸盐通过Ffar2-Ehhadh通路缓解母体 VBD 诱导的后代 DIO 加剧。
研究结果
1. 母体维生素 B12 缺乏（VBD）导致子代饮食诱导性肥胖加剧现象
研究构建了母体维生素B12缺乏（VBD）小鼠模型，发现母鼠虽然体重和摄食正常，但出现糖耐量受损和胰岛素抵抗；其子代存活率、出生体重及胎盘发育均下降。断奶后子代均恢复足量维生素B12摄入，早期体型差异随年龄逐渐消失，但VBD雄性子代在高脂饮食（HFD）喂养10周后表现出显著的追赶性生长，出现更严重的饮食诱导性肥胖——包括体脂增加、脂肪肝、脂肪细胞肥大、血脂异常及糖代谢紊乱，且总能量摄入与对照组相当。雌性子代则需更长HFD喂养才显现类似表型。值得注意的是，即使断奶后补充维生素B12，子代循环B12水平仍持续偏低，且肥胖加剧的表型无法被饮食B12恢复所逆转。这表明母体维生素B12缺乏对子代的影响是长期持续的，可显著加剧饮食性肥胖风险。
图1 母体维生素B12缺乏会导致母体葡萄糖代谢受损、子代出生体重偏低，并加剧子代饮食诱导性肥胖（DIO）
2. 母体VBD改变母体和子代的肠道菌群
母体维生素B12缺乏（VBD）显著改变母鼠及其3周龄、14周龄子代的肠道菌群组成与群落结构，两代子代肠道代谢功能亦发生改变，且与维生素B12依赖性菌种丰度变化相关。尤为突出的是，两代子代中假长双歧杆菌（B. pseudolongum）丰度均持续降低。这一变化在粪便及结肠内容物的16S rRNA测序中一致得到验证，但回肠内容物中未检出，提示影响主要定位于远端肠道。物种特异性qPCR进一步确证了子代假长双歧杆菌的减少。上述结果表明，VBD诱导的持续肠道菌群失调及假长双歧杆菌耗竭，可能是介导母体和子代不良表型的关键机制。
图2 母体维生素 B12 缺乏会改变母鼠和子代的肠道菌群
3. 肠道菌群介导母体阴道分娩导致的不良表型
为验证肠道菌群作用，研究进行了交叉粪便微生物移植（FMT）实验：CON供体菌群可改善VBD母鼠糖代谢及不良妊娠结局，而VBD菌群则使CON受体出现相似紊乱；子代FMT亦实现饮食诱导性肥胖（DIO）易感性的互换。补充假长双歧杆菌（B. pseudolongum）能显著逆转母鼠及子代的不良表型。无菌（GF）小鼠中，母体VBD不再诱发代谢紊乱，且子代在SPF环境下也未出现严重DIO，证明该表型由肠道菌群介导。而在单菌定植模型中，仅缺失假长双歧杆菌即足以重现VBD相关的代谢缺陷，凸显其核心作用。此外，单菌定植模型的子代即使断奶后转入常规环境，粪便假长双歧杆菌仍持续低下，表明母体假长双歧杆菌减少可通过母系遗传，其早期缺失足以使子代长期易感肥胖。
图3 肠道菌群介导母体阴道分娩导致的不良表型
4. 母体VBD损伤母鼠结肠组织，并降低假长双歧杆菌（B. pseudolongum）的定植
对假长双歧杆菌的功能基因探究发现假长双歧杆菌并不含维生素B12依赖性基因，体外培养及母体补充维生素B12（VBS）均不影响其生长或体内丰度，亦无表型改善。然而，VBD导致母鼠及子代出现显著结肠损伤（组织破坏、炎症浸润、黏液层降解及屏障受损），回肠则无明显改变。无菌小鼠实验表明，母体VBD诱导的结肠损伤独立于肠道菌群，但其子代未见结肠病变或假长双歧杆菌差异，提示母代与子代的病理机制不同。推测母体因结肠微环境破坏致假长双歧杆菌丢失，子代则通过垂直传播获得低假长双歧杆菌菌群，进而引发结肠损伤。假长双歧杆菌单菌定植可修复母代与子代结肠完整性，其缺失即足以致结肠损伤。妊娠期或断奶后补充该菌可有效挽救VBD相关的结肠损伤。
图4 母体维生素 B12 缺乏导致母鼠结肠组织受损，并伴有假长双歧杆菌定植减少
5. 哺乳期假长双歧杆菌（B. pseudolongum）获取减少导致子代饮食诱导性肥胖（DIO）加剧
为确定肠道菌群从母体传递给子代的关键窗口期，该研究通过粪菌移植（FMT）及假长双歧杆菌干预实验发现，妊娠期干预无法改善子代饮食诱导性肥胖（DIO）等不良表型，而哺乳期干预则显著有效——哺乳期停止维生素B12缺乏（VBD）治疗可逆转母鼠结肠损伤、恢复假长双歧杆菌水平并改善子代表型；哺乳期交叉FMT实现了CON与VBD子代间代谢表型的互换，假长双歧杆菌治疗亦带来持续益处。进一步实验表明，无论通过无菌小鼠交叉哺育还是SPF小鼠交叉哺育，子代代谢表型及假长双歧杆菌定植均主要取决于哺乳母鼠而非亲生母鼠。此外，哺乳期直接向VBD子代补充假长双歧杆菌可挽救成年后的DIO易感性。综上，哺乳期是母婴菌群传递的关键窗口期，也是塑造子代长期肥胖易感性的重要时期。
6. 母乳可能是假长双歧杆菌母子传播的关键途径
研究排除了阴道及产前粪便途径，聚焦母乳传递。乳汁厌氧培养移植实验证实，CON来源乳汁菌群可恢复VBD后代粪便假长双歧杆菌水平，改善断奶体重并缓解成年期饮食诱导性肥胖。VBD降低母乳中假长双歧杆菌含量，而哺乳期（非孕期）补充维生素B12可增加其丰度；母乳中检出活假长双歧杆菌，且乳腺周围皮肤、粪便与乳汁菌群组成差异显著，基本排除皮肤或粪便污染。综上，母乳是哺乳期假长双歧杆菌向子代传递的独立关键途径。
图5 假长双歧杆菌主要在哺乳期由母体传播给后代
7. 假长双歧杆菌衍生的乙酸盐通过Ffar2-Ehhadh通路缓解母体 VBD 诱导的后代DIO加剧
血清靶向代谢组学发现，母体维生素B12缺乏（VBD）后代血液乙酸盐显著降低，补充该菌可使其恢复。乙酸盐补充在哺乳期可挽救VBD子代饮食诱导性肥胖（DIO），但对乳汁乙酸盐无影响，提示其为菌群依赖性代谢物。转录组分析表明，乙酸盐通过激活白色脂肪组织中游离脂肪酸受体2（Ffar2），进而上调烯酰辅酶A水合酶/3-羟酰辅酶A脱氢酶（Ehhadh）表达，逆转脂质代谢紊乱。敲除Ffar2后，假长双歧杆菌的干预失效。综上，假长双歧杆菌衍生的乙酸盐通过Ffar2–Ehhadh轴缓解母体VBD加剧的后代DIO易感性。
图6 假长双歧杆菌衍生的乙酸盐可减轻母体 VBD 诱导的子代 DIO 加重，这与脂肪酸氧化调控有关
小编小结
该研究揭示了母体维生素B12缺乏通过减少母乳中假长双歧杆菌及其代谢产物乙酸盐，经哺乳期传递给后代，降低其白色脂肪中Ffar2–Ehhadh轴活性，加剧成年期饮食诱导性肥胖（DIO）。早期补充该菌或乙酸盐可长期改善代谢表型。结果表明，哺乳期是母婴菌群传递的关键窗口，靶向母体肠道微生物群或益生菌干预为预防子代肥胖提供了新策略。
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