Cell Rep Med | BMI 正常就代谢健康？纪思翰/卜军/钱昆团队基于万例老年队列建立BMHS评分，联合生活方式预测老年死亡风险

上海社区队列 NCT04517513，纳入13,202名≥60岁社区老年人；EDTA抗凝血浆样本

高通量代谢组学筛选 + 液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）结构注释；LASSO/XGBoost/随机森林/神经网络多模型验证。

一、研究设计：万例老年队列的多维基线画像

该研究为前瞻性多中心设计，共纳入13,202名老人。基线收集人口学信息、体格测量、血压、血脂、用药史、生活方式问卷（按LE8框架）以及EDTA抗凝血浆样本。队列按社区分为发现集（HQ/JY，n=6,624）和验证集（JQ，n=2,116）。从2019-2024年随访了约6年，期间记录到全因死亡628例及心血管死亡215例。研究采用2021年新型代谢健康定义（以腰臀比、血压、血糖为核心指标）。与传统代谢综合征定义相比，该新定义将38%（正常体重）、42%（超重）、51%（肥胖）的原代谢健康个体重新归类为代谢不健康，说明传统分层标准存在局限，需要更精准的代谢评估。

图1 上海社区队列研究设计、代谢组学流程与BMHS开发框架

二、核心代谢物筛选：51个候选→39个核心代谢物

在发现队列中，首先筛出51个和至少两项代谢风险因子显著相关的代谢物（FDR<0.05）。Mfuzz无监督聚类揭示了代谢物的三条变化轨迹：16个持续下降、19个持续上升、其余归入cluster 3。单看肥胖亚组（n=1,935），OPLS-DA发现MHO和MUHO分离度有限，提示需借助高级机器学习算法。通过LASSO回归最终锁定24个肥胖特异性的核心代谢物，其AUC达到0.817，与使用全部51个代谢物的岭回归模型（AUC 0.820）性能相当，但解释性更强。XGBoost、随机森林、神经网络等模型在5折交叉验证里中位AUC均为0.80左右（最低0.741）。平行分析在超重（n=863）和正常体重（n=954）亚组分别找出23个和24个核心代谢物，三个BMI类别合计共得到39个核心代谢物。

图2 各BMI组代谢异常相关代谢物的筛选流程与机器学习模型性能对比

三、判别效能：核心代谢物面板在各BMI组均稳健

在独立验证队列中，基于核心代谢物的机器学习模型同样展现出优秀的判别能力：肥胖组AUC=0.763，超重组AUC=0.781，正常体重组AUC=0.801。校准曲线显示预测值和实际观测值高度吻合，决策曲线分析进一步证实该模型具备临床实用价值。作为对比，单个代谢标志物D-葡萄糖的AUC仅为0.634，远低于整组代谢物面板（p<0.001，DeLong检验），可见单靠一个指标不足以评估代谢异常。

图3 核心代谢物面板在肥胖、超重、正常体重组的ROC曲线及校准/决策曲线

四、通路解析：牛磺酸共有通路与肥胖者叶酸一碳池特异性改变

这39个核心代谢物经过LC-MS/MS注释，覆盖了有机酸及其衍生物、杂环化合物、含氮化合物等5大类。通路拓扑分析发现，不管哪个BMI组别，代谢不健康的人牛磺酸和亚牛磺酸代谢均发生了改变，与里程碑研究（高血牛磺酸关联更低BMI与2型糖尿病患病率）吻合。肥胖者更显著表现为叶酸介导一碳池紊乱（富集比11.481，p =0.002）。特征重要性：D-葡萄糖为肥胖群体区分代谢异常关键标志物，胆碱排第4（SHAP一致确认）；正常体重/超重模型中胆碱重要性下降，4-羟脯氨酸等上升，提示驱动机制随BMI层级而异。

图4 39个核心代谢物的LC-MS/MS注释、通路富集与BMI依赖性特征重要性排序

五、BMHS评分：超越传统BMI-代谢表型的独立预后指标

基于这些核心代谢物，研究团队推导出一个统一的BMI-代谢健康评分（BMHS），用于捕捉传统分类之外的残余代谢风险。在调整年龄和性别后，高BMHS与全因死亡风险显著升高相关（HR=1.32，95% CI 1.09-1.61）。即使把BMHS和BMI-代谢表型同时纳入模型，BMHS仍能保持独立预测能力（HR=1.33，95% CI 1.09-1.61），方差膨胀因子VIF分别为1.001和1.003，说明两者之间不存在多重共线性。限制性立方样条分析显示，BMHS和健康结局之间呈现出近似线性的剂量-反应关系（非线性P>0.05）。在临床相关性方面，BMHS与HDL-C、尿酸表现出负相关，与甘油三酯、空腹血糖正相关，且与胰岛素抵抗替代指标TyG指数显著正相关（r=0.212，p<0.001）。

图5 BMHS的开发验证流程、森林图、RCS剂量-反应曲线及临床参数相关性热图

六、联合效应：低BMHS+健康生活方式实现最低死亡风险

研究还把BMHS和美国心脏协会的LE8生活方式评分（覆盖饮食、运动、吸烟、睡眠）进行整合分析。结果显示：以“高BMHS+不良生活方式”为参照，高BMHS加上好生活方式虽然有下降的趋势，但未达到统计学显著性；而“低BMHS+高生活方式评分”组合的全因死亡风险显著降低（HR=0.68，95% CI 0.48-0.97，p=0.033）。拆分生活方式组分后发现，在低BMHS人群里，高体力活动（HR=0.69，95% CI 0.53-0.90）和不吸烟（HR=0.56，95% CI 0.39-0.79）各自都能独立降低死亡风险。此外，把BMHS加入“BMI-代谢表型+LE8生活方式”的模型后，全因死亡的ΔC-index中位值多了0.010（p<0.001），心血管死亡多了0.035（p<0.001），说明BMHS确实带来了增量预测价值。

图6 BMHS与生活方式联合分层的全因死亡风险森林图

这项研究在超过1.3万名中国老年人群中，系统地刻画出跨BMI的代谢异常分子图谱，鉴定39个核心代谢物，并构建BMHS评分。BMHS不仅能独立于传统的BMI-代谢表型去预测全因死亡与心血管死亡（HR 1.33），还能和LE8互补，比起“高BMHS+不良生活方式”的人，“低BMHS+健康行为”能把死亡风险降低。该发现以BMI为中心的范式，为老年人代谢健康的精准监测和个性化干预，提供了可扩展的代谢组学工具。